樊 嘉

　　中国科学院院士，复旦大学附属中山医院院长、教授、主任医师，复旦大学肝癌研究所常务副所长、器官移植中心主任，上海市肝肿瘤临床医学中心（重中之重）主任，上海市肝病研究所所长，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师分会主任委员，中国抗癌协会常务理事，中华医学会常务理事。
　　肝癌已从曾经的“癌王”变成了一种可治之症。未来，肝癌的治疗将变得更加个体化、精准化，肝癌实现发病率、死亡率“双降”指日可待。

發病率、死亡率仍较高，但未来有望迎来“双降”

　　2019年1月，国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示，肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤。在所有癌症中，肝癌位列发病率第四位、死亡率第三位。由于人口基数大，我国肝癌患者数量目前仍居全球首位，我国每年新诊断的肝癌患者约有40万人，约占全世界新发肝癌患者数的一半。
　　目前已知的与我国肝癌高发有关的危险因素主要有三个：一是病毒性肝炎，尤其是乙肝病毒和丙肝病毒感染，我国90%以上的肝癌患者有乙肝病毒感染史;二是进食被黄曲霉菌污染的食物，如发霉的花生和玉米等，其中富含的黄曲霉毒素是极强的诱发肝癌的物质，人体对黄曲霉毒素普遍敏感，儿童期尤甚;三是饮水污染，存在于池塘水中的蓝绿藻毒素是极强的致癌物。当然，遗传、吸烟、酗酒等，也与肝癌的发生有关。
　　20世纪70年代，我国科学家对肝癌高发区江苏启东等地的肝癌流行、发病情况进行研究后发现，这些地区肝癌高发的主要原因可能与霉变食物摄入、饮用水污染和乙肝病毒感染有关，遂提出“防霉、改水、防肝炎”的预防肝癌“七字方针”。数十年来，该“七字方针”对预防肝癌起到了重要作用。尤其是新生儿乙肝疫苗接种的推广普及，已使我国乙肝病毒感染率显著下降，我国5岁以下儿童乙肝病毒携带率已从1992年的9.7%降至2014年的0.3%，从源头上阻断了肝癌最重要的危险因素——乙肝病毒感染。可以预见，我国离摘掉“乙肝大国”帽子已为时不远。随着肝癌早期诊断、综合治疗技术的不断提高，我国肝癌发病率、死亡率“双降”的目标也有望实现。

从甲胎蛋白到微小RNA：筛查技术不断进步

　　由于肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，约80%的肝癌患者在首次确诊时已是晚期，失去了手术机会。早期肝癌患者术后的5年生存率可达60%以上，而不能手术的晚期肝癌患者的5年生存率仅为7%。因此，肝癌的早期诊断十分关键。
　　在20世纪四五十年代，由于缺乏有效的血液学、影像学检查手段，肝癌的诊断主要依靠症状，如黄疸、消瘦、上腹部疼痛、肋下触及包块、腹水等。而当患者出现这些症状时，病情已经处于中晚期，预后极差。
　　20世纪70年代，复旦大学附属中山医院汤钊猷教授率先通过检测血液中的甲胎蛋白来早期诊断肝癌，发现了一大批肿块直径在5厘米以下的小肝癌患者，使肝癌的早诊、早治成为可能。之后，随着超声、CT、磁共振等影像学检查被广泛应用于临床，肝癌的早期诊断率进一步提高。复旦大学附属中山医院的数据显示，在20世纪六七十年代，肝癌手术患者的平均肿瘤直径为8厘米，术后5年生存率仅为23%;如今，肝癌手术患者的平均肿瘤直径已缩小至4厘米，术后5年生存率已提高到64%。
　　虽然甲胎蛋白检测在肝癌早期筛查方面发挥了重要作用，但存在一定的局限性：30%～40%的肝癌患者甲胎蛋白不升高，而在肝炎、孕妇、泌尿系统肿瘤患者中，甲胎蛋白可能会升高。为了能早期发现这些甲胎蛋白阴性的肝癌患者，有效监测这些肝癌患者的疗效，早期预警肿瘤复发转移，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队历经9年攻关，在肝癌患者的血浆中，筛选到由7个微小核糖核酸（microRNA）组成的早期肝癌诊断分子标志物，并在此基础上开发了检测试剂盒。目前，该试剂盒已在全国大医院推广使用，成为肝癌诊断、预后评估和疗效监测的有效工具。

治疗理念不断更新，患者生存期不断延长

　　20世纪50年代，第二军医大学附属长海医院吴孟超教授找到了肝脏血管的分布规律，并据此提出至今仍在沿用的中国人肝脏解剖经典理论――“五叶四段”理论，为我国肝脏外科奠定了重要的解剖学基础。
　　1960年3月，搞清肝内管道的解剖和分叶、掌握了肝切除后生理生化改变的吴孟超主刀完成了第一例成功的肝癌切除术，中国肝脏外科实现了零的突破。之后，吴孟超又创造了“肝门间歇阻断切肝法”，缩短了手术时间，减少出血量，提高了手术成功率，使手术成为唯一有可能使肝癌得到根治的办法。不过，由于当时早期诊断技术缺乏，大多数肝癌患者发现较晚，能够进行手术切除的比例不超过10%;而在接受手术的肝癌患者中，5年生存率也不超过10%。20世纪60年代，化疗和放疗开始应用于肝癌治疗，但均未取得理想疗效。
　　20世纪70年代起，通过采用甲胎蛋白对肝癌高危人群进行普查，发现了一些肿块直径小于5厘米的小肝癌患者，此时进行手术切除，患者术后5年生存率可达50%～70%。
　　20世纪80年代，冷冻、微波、射频、经导管肝动脉介入治疗等“局部治疗”应运而生，使部分无法进行手术切除或无法耐受手术治疗的患者受益，首次证实非手术治疗也可能使少数患者获得长期生存的机会。
　　20世纪90年代，复旦大学附属中山医院汤钊猷院士团队在国际上最早提出“不能切除肝癌的缩小后切除”这一理念。至2004年底，共有146位原先不能切除的大肝癌患者接受了“缩小后切除”治疗，5年生存率达51%。而在20世纪60年代，不能切除的大肝癌患者的5年生存率为0。 　　进入21世纪，科技的迅猛发展为肝脏外科微创化提供了可能。2003年，复旦大学附属中山医院肝外科樊嘉教授及周俭教授率先在国内开展腹腔镜辅助下肝脏切除术治疗肝癌，并于2010年3月开展达·芬奇机器人肝脏切除术。目前，在复旦大学附属中山医院肝外科，微创手术的比例约占25%。对适合的患者而言，微创手术具有创伤小、恢复快的优点，远期疗效与传统开腹手术相当。
　　2013年4月，复旦大学附属中山医院肝脏外科在亚洲首先报道联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）治疗传统肝脏外科手术不能切除的巨大肝癌患者。这项新的肝切除手术分两期进行：I期手术将病变侧有肿瘤的肝脏与无肿瘤的肝脏分隔开，并将病变侧的肝脏门静脉结扎;7～14天后，待病侧肝脏部分萎缩、健侧肝脏代偿长大（平均增长79%）后，再行Ⅱ期手术，完整切除有肿瘤的病侧肝脏。ALPPS术显著延长了巨大肝癌患者的生存时间（最长存活期已超过41个月），而不能切除的巨大肝癌患者的平均生存期为9～10个月。

肝癌肝移植：从“跟随国外”到“提出‘上海复旦标准’”

　　肝移植是通过手术将一个健康的肝脏植入到终末期肝病患者体内，使其肝功能得到良好恢复的一种外科治疗手段。自1963年世界上第一例人体原位肝移植手术实施以来，历经50余年的发展，肝移植技术已日趋成熟。
　　肝移植是治疗肝癌的有效手段。因為肝移植能在彻底切除肿瘤的同时，切除肝癌发生的土壤——硬化的肝脏。一直以来，肝癌肝移植普遍采用的是意大利米兰标准、美国UCSF标准。2006年，复旦大学附属中山医院樊嘉教授率先在国内提出了符合中国国情的肝癌肝移植标准——“上海复旦标准”：单发肿瘤直径≤9厘米;或多发肿瘤≤3个，最大肿瘤直径≤5厘米，全部肿瘤直径总和≤9厘米，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。“上海复旦标准”在不降低术后总体生存率及无瘤生存率的基础上，扩大了肝癌肝移植的适应证范围，使更多肝癌患者可以通过肝移植获得治疗机会。
　　针对肝癌肝移植术后肿瘤复发的问题，我国研究人员也在不断探索，通过在肝移植术前、术中和术后积极采取抗复发转移的措施，最大限度地降低术后复发转移的风险。即便发生了术后复发转移，也可以通过综合治疗，延长患者的生存期。

减少转移复发，精准医疗“正在路上”

　　随着医疗技术的不断进步，肝癌的治疗手段逐渐增多。对早期肝癌患者而言，手术依然是最佳选择。对中晚期肝癌患者而言，合理应用介入治疗、化疗、靶向药物治疗、免疫治疗等系统治疗，有助于控制病情、缩小肿瘤直径，延长生存期，部分患者甚至能够获得手术切除的机会。遗憾的是，肝癌的死亡率并没有明显下降。原因是多方面的，其中最重要的原因是肝癌容易复发和转移。虽然目前尚无预防肝癌切除术后肿瘤复发的标准方案，但使用抗病毒药物（乙肝患者），进行干扰素治疗和介入治疗等，有助于减少复发机会。
　　值得一提的是，近年来众多国内外学者一致认为，外周血中游离的循环肿瘤细胞（CTC）是肿瘤转移复发的“种子”，在肿瘤的复发转移过程中扮演着极其重要的角色。经过多年科研攻关，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队在国际上首次检测“外周血中干细胞样循环肝癌细胞”，发现干细胞样循环肝癌细胞可作为肝癌切除术后复发预测的新指标，自主研发了多种CTC分选检测技术，并成功研制了全球首台 “全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”原型机和检测试剂盒。相信在不久的将来，肝癌患者的治疗将变得更加个体化、精准化;随着基础研究的不断深入，以及新技术、新药物的不断推陈出新，有效杜绝肝癌术后复发转移，也将成为可能。