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摘要：自噬在人类疾病学中具有双重作用。随着人们研究的不断深入发现，自噬和人类疾病之间有着非常紧密的联系。本篇文章从自噬的研究和应用两个方面出发，进一步分析了其在人类疾病中的研究进展。
关键词：自噬；人类疾病；研究进展
自噬是在真核细胞中发生的一种稳态过程[1-2]。自噬中的双层膜包绕相应降解的细胞器，从而形成自噬体，之后再和溶酶体发生融合反应，最后对相应组分进行降解以及回收再利用。自噬主要是在人体新陈代谢、肺部疾病、肿瘤及神经退行性疾病中发挥着作用[3-4]。因而深入了解有关自噬的相应分子基础，对人类疾病的探究具有十分重要的意义。
1自噬和疾病
1.1代谢疾病
自噬可以再生以及释放和人体代谢相关的一些脂类和氨基酸等代谢前体[5]。研究成果显示，自噬蛋白中一些基因的缺失会导致肝脏脂肪滴中大量储存三酸甘油酯[6-7]，由此可以看出自噬对人体脂类的储存以及代谢具有调控作用。在运动时，骨骼肌以及脂肪组织中的自噬会相应增加，另外和高脂肪饮食具有关联的葡糖耐受作用中，表明了运动可以促使自噬起到具体的保护作用[8-9]。然而，自噬引起的刺激代谢对人类疾病是如何影响的，仍然需要我们进行深入研究[10]。
1.2肺部疾病
研究结果证明，自噬在肺部功能衰竭中可以起到不同作用。尤其针对慢阻塞性肺疾病，其致病以及凋亡的表型和自噬作用具有紧密联系[11-12]。与此同时，有关研究中证实，若是动物长时间处香烟的烟雾的环境中，抵抗肺气肿就会和LC3B中某些基因缺失具有紧密的联系。但是，针对一些并没有患COPD的吸烟者来说，也表现出了自噬底物累积以及自噬活性破坏[13-14]。这些都在一定程度上表明了自噬和其他蛋白聚集发生异常产生的疾病一样，具有清除的作用[15]。
1.3神经退行性疾病
神经退行性疾病主要是一种年龄依赖性疾病，其主要的发病机制有：①蛋白质聚合物发生异常的积累，造成自噬溶酶体中清除机制受损；②线粒体功能发生障碍。在治疗神经性退行疾病时发现，患者的自噬调节性功能会发生损伤，例如像阿尔茨海默病患者其大脑中的自噬体积累的速率会逐渐加快。与此同时，自噬还能为累积蛋白提供不同的选择性道路，使其表现出一定的适应性特征。
1.4肿瘤疾病
自噬对肿瘤具有双重作用机制。一方面，对 自 噬 的 抑 制 能 够 促 进 肿 瘤 进展[16]，通过不断的激活Mtorcl减少自噬，则能导致细胞恶性转化。另一方面，自噬蛋白基因的缺失会导致线粒体功能障碍，增加氧化性应激以及增强炎症的敏感性，而这些都会导致DNA的的破坏继而产生基因不稳定性，最终破坏染色体的稳定性导致肿瘤发生。在原代细胞中，自噬能够通过对线粒体的稳态性转变和蛋白聚合物的清除来实现其抗肿瘤功能[17]。
2自噬在临床上的应用
自噬在人类疾病中的发病机制我们尚不清晰，但是其具有的临床疗效局限性使得自噬药物的作用靶点受到了很大程度的限制。因而，我们可以利用药物反应增加自噬，从而有利于对某些疾病的治疗[18-19]。例如，雷帕霉素在临床上是一种抗癌类药物，可以有效地抑制mTOR。在针对动物进行实验的过程中发现，这种药物的作用可以增强自噬[20-21]。与此同时，细胞基质还具有启动自噬的作用，因而，HDAC抑制剂以及溶酶体酸抑制剂可以协助自噬进行调控[22]。另一方面，针对药物治疗方法的设计过程以及临床治疗中很多药物性抑制剂以及自噬蛋白对非自噬性的生物过程也会造成影响[23]。
3结语
据研究结果显示，自噬和疾病的发生、发展以及治疗都具有非常紧密的联系。在抑制作用中，自噬会导致一些病变细胞发生死亡，从而减少细胞中DNA发生突变的几率，抑制了疾病的发生；在保护作用中，自噬会减少病变细胞受到治疗药物作用的时间，从而减缓细胞发生凋亡的时间。因而，研究自噬和人类疾病之间的研究进展对医学事业具有非常重要的作用。
参考文献：
[1]Ravikumar B，Sarkar S，Davies J E，et al.Regulation of mamma-lian autophagy in physiology and pathophysiology[J].Physiol Rev，2010，90（4） ：435-437.
[2]Lamark T，Johansen T.Aggrephagy： selective disposal of protein aggregates by macroautophagy[J]. Int J Cell Biol，2012，20（12）：902-905.
[3]Patterson N L，Mintem J D.Intersection of autuphagy with path-ways of antigen presentation [J].Protein Cell，2012，3（12）：911-913.
[4]Nedjic J，Aichinger M，Emmerich J，et al.Autophagy in thymic epithelium shapes the T-cell repertoire and is essential for tolerance [J].Nature，2012，455（7211） ：396 -400.
[5]Dikic I，Johansen T，Kirkin V.Selective autophagy in cancer de-velopment and therapy[J].Cancer Res，2010，70（ 9）：3431-3433.
[6]Lu Z，Luo R Z，Lu Y L，et al.The tumor suppressor gene ARHI regulates autophagy and tumor dormancy in human ovarian cancer cells[J].J Clin Invest，2011，118（12）：3917-3920. [7]Ding Z B，Shi Y H，Zhou J，et al.Association of autophagy de-fect with a malignant phenotype and poor prognosis of hepatocellu-lar carcinoma[J]. Cancer Res，2012，68（22）：9167-9170.
[8]Schaeffer V，Lavenir I，Ozcelik S，et al.Stimulation of autophagy reduces neurodegeneration in a mouse model of human tauopathy[J].Brain，2012，135（Pt7）：2169-2172.
[9]Martinez-Vicente M，Talloczy Z，Wong E，et al.Cargo recogni-tion failure is responsible for inefficient autophagy in Huntington’s disease[J].Nat Neurosci，2010，13（5） ：567-570.
[10]Jellinger K A.Basic mechanisms of neurodegeneration： a critical update[J].J Cell Mol Med，2010，14（3） ：457-458.
[11]Winslow A R，Chen C W，Corrochano S，et al.α-Synuclein im-pairs macroautophagy： implications for Parkinson’s disease[J].J Cell Biol，2010，190（6）：1023-1027.
[12]WatsonRO，Manzanillo P S，Cox J S.Extracellular M.tubercu-losis DNA targets bacteria for autophagy by activating the host DNA-sensing pathway[J].Cell，2012，150（4） ：803-806.
[13]Kim J J，Lee H M，Shin D M，et al.Host cell autophagy activated by antibiotics is required for their effective antimycobacterial drug action[J].Cell Host Microbe，2012，11（5）：457-459.
[14]Paludan C，Schmid D，Landthaler M，et al.Endogenous MHC class Ⅱ processing of a viral nuclear antigen after autophagy[J].Science，2005，307（5709）：593-596.
[15]Lee H K，Mattei L M，Steinberg B E，et al.In vivo requirement for Atg5 in antigen presentation by dendritic cells[J].Immunity 2010，32（2）：227-229.
[16]Pattingre S，Levine B.Bcl-2 inhibition of autophagy：a new route to cancer？ [J].Cancer Res，2006，66（6）：2885-2888
[17]White E，Dipada Rs.The double-edged sword of autophagyModulation in Cancer [J].Clin Cancer Res，2009，15（17）：5308-5316
[18]Knaapen M W，Davies M J，De Bie M，et al.Apoptotic versus au-tophagic cell death in heart failure[J].Cardiovasc Res，2012，51（2）：304-307.
[19]Tannous P，Zhu H，Johnstone J L，et al.Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，105（28）：9745-9750.
[20]Liao X，Sluimer J C，Wang Y，et al.Macrophage autophagy plays a protective role in advanced atherosclerosis[J].Cell Metab，2012，15（4）：545-548.
[21]He C，Bassik M C，Moresi V，et al.Exercise-induced BCL2-regu-lated autophagy is required for muscle glucose homeostasis[J].Na-Ture，2012，481（7382）：511-514.
[22]Singh R，Xiang Y，Wang Y，et al.Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice[J].J Clin Invest，2012，119 （11）：3329-3335.
[23]李军，王倩，林小星，李炳宗.自噬活性改变对骨髓间充质干细胞成骨分化能力的影响[J].华中科技大学学报，2012，4（6）：675-679.
关键词：自噬；人类疾病；研究进展
自噬是在真核细胞中发生的一种稳态过程[1-2]。自噬中的双层膜包绕相应降解的细胞器，从而形成自噬体，之后再和溶酶体发生融合反应，最后对相应组分进行降解以及回收再利用。自噬主要是在人体新陈代谢、肺部疾病、肿瘤及神经退行性疾病中发挥着作用[3-4]。因而深入了解有关自噬的相应分子基础，对人类疾病的探究具有十分重要的意义。
1自噬和疾病
1.1代谢疾病
自噬可以再生以及释放和人体代谢相关的一些脂类和氨基酸等代谢前体[5]。研究成果显示，自噬蛋白中一些基因的缺失会导致肝脏脂肪滴中大量储存三酸甘油酯[6-7]，由此可以看出自噬对人体脂类的储存以及代谢具有调控作用。在运动时，骨骼肌以及脂肪组织中的自噬会相应增加，另外和高脂肪饮食具有关联的葡糖耐受作用中，表明了运动可以促使自噬起到具体的保护作用[8-9]。然而，自噬引起的刺激代谢对人类疾病是如何影响的，仍然需要我们进行深入研究[10]。
1.2肺部疾病
研究结果证明，自噬在肺部功能衰竭中可以起到不同作用。尤其针对慢阻塞性肺疾病，其致病以及凋亡的表型和自噬作用具有紧密联系[11-12]。与此同时，有关研究中证实，若是动物长时间处香烟的烟雾的环境中，抵抗肺气肿就会和LC3B中某些基因缺失具有紧密的联系。但是，针对一些并没有患COPD的吸烟者来说，也表现出了自噬底物累积以及自噬活性破坏[13-14]。这些都在一定程度上表明了自噬和其他蛋白聚集发生异常产生的疾病一样，具有清除的作用[15]。
1.3神经退行性疾病
神经退行性疾病主要是一种年龄依赖性疾病，其主要的发病机制有：①蛋白质聚合物发生异常的积累，造成自噬溶酶体中清除机制受损；②线粒体功能发生障碍。在治疗神经性退行疾病时发现，患者的自噬调节性功能会发生损伤，例如像阿尔茨海默病患者其大脑中的自噬体积累的速率会逐渐加快。与此同时，自噬还能为累积蛋白提供不同的选择性道路，使其表现出一定的适应性特征。
1.4肿瘤疾病
自噬对肿瘤具有双重作用机制。一方面，对 自 噬 的 抑 制 能 够 促 进 肿 瘤 进展[16]，通过不断的激活Mtorcl减少自噬，则能导致细胞恶性转化。另一方面，自噬蛋白基因的缺失会导致线粒体功能障碍，增加氧化性应激以及增强炎症的敏感性，而这些都会导致DNA的的破坏继而产生基因不稳定性，最终破坏染色体的稳定性导致肿瘤发生。在原代细胞中，自噬能够通过对线粒体的稳态性转变和蛋白聚合物的清除来实现其抗肿瘤功能[17]。
2自噬在临床上的应用
自噬在人类疾病中的发病机制我们尚不清晰，但是其具有的临床疗效局限性使得自噬药物的作用靶点受到了很大程度的限制。因而，我们可以利用药物反应增加自噬，从而有利于对某些疾病的治疗[18-19]。例如，雷帕霉素在临床上是一种抗癌类药物，可以有效地抑制mTOR。在针对动物进行实验的过程中发现，这种药物的作用可以增强自噬[20-21]。与此同时，细胞基质还具有启动自噬的作用，因而，HDAC抑制剂以及溶酶体酸抑制剂可以协助自噬进行调控[22]。另一方面，针对药物治疗方法的设计过程以及临床治疗中很多药物性抑制剂以及自噬蛋白对非自噬性的生物过程也会造成影响[23]。
3结语
据研究结果显示，自噬和疾病的发生、发展以及治疗都具有非常紧密的联系。在抑制作用中，自噬会导致一些病变细胞发生死亡，从而减少细胞中DNA发生突变的几率，抑制了疾病的发生；在保护作用中，自噬会减少病变细胞受到治疗药物作用的时间，从而减缓细胞发生凋亡的时间。因而，研究自噬和人类疾病之间的研究进展对医学事业具有非常重要的作用。
参考文献：
[1]Ravikumar B，Sarkar S，Davies J E，et al.Regulation of mamma-lian autophagy in physiology and pathophysiology[J].Physiol Rev，2010，90（4） ：435-437.
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[8]Schaeffer V，Lavenir I，Ozcelik S，et al.Stimulation of autophagy reduces neurodegeneration in a mouse model of human tauopathy[J].Brain，2012，135（Pt7）：2169-2172.
[9]Martinez-Vicente M，Talloczy Z，Wong E，et al.Cargo recogni-tion failure is responsible for inefficient autophagy in Huntington’s disease[J].Nat Neurosci，2010，13（5） ：567-570.
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[11]Winslow A R，Chen C W，Corrochano S，et al.α-Synuclein im-pairs macroautophagy： implications for Parkinson’s disease[J].J Cell Biol，2010，190（6）：1023-1027.
[12]WatsonRO，Manzanillo P S，Cox J S.Extracellular M.tubercu-losis DNA targets bacteria for autophagy by activating the host DNA-sensing pathway[J].Cell，2012，150（4） ：803-806.
[13]Kim J J，Lee H M，Shin D M，et al.Host cell autophagy activated by antibiotics is required for their effective antimycobacterial drug action[J].Cell Host Microbe，2012，11（5）：457-459.
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[16]Pattingre S，Levine B.Bcl-2 inhibition of autophagy：a new route to cancer？ [J].Cancer Res，2006，66（6）：2885-2888
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[19]Tannous P，Zhu H，Johnstone J L，et al.Autophagy is an adaptive response in desmin-related cardiomyopathy[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，105（28）：9745-9750.
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[22]Singh R，Xiang Y，Wang Y，et al.Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice[J].J Clin Invest，2012，119 （11）：3329-3335.
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