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摘要：无创血糖检测技术具有无疼痛、无感染、测量简单、测量速度快等优点，能有效地满足糖尿病人实时、频繁检测血糖浓度的需要，是血糖检测技术发展的方向。本文介绍了现阶段人体无创血糖检测各种技术的原理、特点及研究进展，分析了现阶段无创血糖检测中存在的问题。
关键词：血糖浓度；无创；光学检测
一、前言
糖尿病（diabetes mellitus）是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病，其主要特点是高血糖、糖尿[1-2]。
根据国际糖尿病联合会（ IDF：International Diabetes Federation ）提供的数据，目前糖尿病影响着世界范围内的2.46亿人民，预计到2025年这个数目将增至3.8亿[3-4]。我国糖尿病患者人数将从现有的5000多万升至接近1亿，成为仅次于印度的糖尿病患者第二多的国家。糖尿病的泛滥对人类、社会和经济有着破坏性的影响。在美国，每年用于和糖尿病有关的直接及间接费用之和接近1，000亿美元。据世界卫生组织估计，在随后的10年内，糖尿病、心脏病和中风一起将耗损我国国民收入约5557 亿美元。糖尿病发生后，引起糖、蛋白质、脂肪和电解质等一系列代谢紊乱，进而导致各种严重的并发症[5]，包括糖尿病性心脑血管病、糖尿病性肾病、糖尿病性眼病、糖尿病性神经病变等。血糖浓度是反映糖尿病病情状况的一个重要指标，频繁地进行血糖测量可随时把握病情变化，提前采取预防措施。且多项研究结果表明，严格控制血糖对糖尿病患者而言是非常重要的。同时在家用的医疗器械中，通过血糖仪对血糖进行检测，患者可以根据检测结果来了解血糖的浓度，同时多次的测量也可以判断患者的血糖波动，从而及时发现异常情况，还可作为调整药物治疗的依据。
二、血糖仪原理
目前血糖仪的原理主要分两种：电化学[6]和光化学原理[7]。电化学法是指直接测试血糖试条反应区产生的微电流；光化学法测试血糖试条吸光度的变化值，其试条加样区必须直接接触光孔，从而可能导致对光孔的污染，因而，光化学法的血糖仪必须经常清洁光孔，否则污染后将导致测试结果的偏差。两者对比之下，可以发现一些区别：一，测试原理：电化学，血液和试剂产生反应，测定产生的电子数；光化学，血液和试剂产生反应，测定吸光度的变化。二，采取血样：电化学，虹吸式，自动吸血，需血量少；光化学，抹血式，需血量较大。
三、国外研究现状
目前无创血糖检测方法主要有近红外光谱分析法[8]、中红外光谱分析法[9]、激光拉曼光谱分析法[10]、声光谱分析法[11]、光散射谱分析法[12]、光偏振谱分析法[13]，微波检测法以及唾液检测法等等。
在20世纪70年代， Kaiser 就开始了应用光学方法进行人体内化学成份测量的尝试。1987年， Dahne 首次提出了应用近红外分光法进行人体血糖浓度的无创伤测量，并申请了美国专利，标志着近红外光谱分析技术正式进入人体血糖浓度无创检测领域。1992 年， 美国Futrex公司在 Oak-Ridge 会议上首次展出了基于近红外透射光的无创血糖检测样机 Dream Beam. 美国 Biocontrol Technology 公司于 1995年推出了基于扩散漫反射光的无创血糖仪 Diasensor 1000， 并获得欧洲的 CE许可。德克萨斯州A&M大学的Mihcael.Mcshane等人在近红外无创血糖数据处理的试验中，在2000nm-2500nm波段，采用逐步选择的方法来确定校正模型的建模波长，依据最小二乘法建立校正模型，实验结果比较理想。日本科学家提出的代谢热整合法[16] ，应用温度、血流等参数综合计算血糖值的无创检测方法， 并研制了相应的样机。该方法具有一定的新颖性，但依旧存在不小的误差，同时测量对周围环境要求较高[16]。
四、国内研究现状
国内这方面研究起步较晚，处于初步阶段。1991年，莫希[17]等人根据光谱测量法建立了无创、连续血糖检测的数理模型。2002年，黄岚[18]等人根据近红外漫反射光谱技术，应用傅里叶变换光谱仪进行血糖无创定量检测，证明近红外漫反射技术可以用于无创定量检测血糖浓度。2006年，崔厚欣[19]等人研究了温度对无创血糖检测的影响，并采用声光可调滤光器建立了检测系统。李刚[20]等提出的动态光谱法利用了动脉充盈程度对吸光度的影响来测量血糖浓度，直接提取反映血液成分的光谱信息，消除了个体差异。张志勇[21]等在验证了动态光谱可靠性的基础上，利用动态光谱指端透射法进行了人体血红蛋白无创检测的研究，得到预测相关系数为0.9365，最大预测误差为7.5，由此可见动态光谱法在无创血糖检测上是可行的。天津大学的徐可欣[9]教授课题组经过多年的研究开发，研制出了近红外光谱无创血糖检测样机，验证了无创血糖检测的可行性。
五、现存问题
由于人体组织的光学特性十分复杂，而且近红外光穿过动态变化的人体组织时存在非线性散射，这使得提取血糖信号十分困难[9]。同时人体正常情况下血糖含量比较低导致的血糖浓度变化的信号相当微弱，也难以测量。此外，血糖测量过程中涉及了组织光学、光谱学、信号处理、生物医学等多个学科的交叉，这也使得利用近红外光来检测血糖浓度时的精度不高。归纳起来，目前近红外光无创血糖检测必须要考虑这几个方面的问题：
（一）干扰复杂。活体测量时，人体的自身生理变化的改变对利用近红外光谱来检测血糖的影响非常大。只有在进一步分析测量过程所遇到的问题，并给出合理的解决方案才能够提高人体血糖浓度无创检测的精度。
（二）测量个体和部位的差异性。人体的不同部位会有着不同的情况，比如皮肤的厚度，皮肤的透光性，皮肤内部血管的分布，而这些都会增加近红外光检测血糖时的难度，所以要想有效地来提取血液中血糖浓度的信息，必须从医学和生物光学等多个角度来出发，了解不同测量部位的内部组织结构及血糖分布情况的基础上，同时了解光人体内部的传播方式，提出合理的检测方式，能够更加有效合理地提取血糖浓度信息，提高血糖检测的信噪比[9]。 （三）时变性。由于人体是在不断地进行新陈代谢，所以人体的状态每时每刻都在发生变化，再加上生理周期或者情绪波动使得人体组织中各物质的含量也不断变化，这就是人体的时变性。同时因为时变性涉及多方面的因素，所以就目前的科技水平而言，人们还无法对这些因素进行实时监测，所以现阶段的检测无法消除时变性这一因素。因此寻找一种相对基准是目前解决时变性问题较为可行的方法[22]。
六、解决办法
针对有效信号微弱，干扰严重等问题，可以通过对硬件系统的改进以及双光路设计等措施来消除光源、检测器噪声和基线漂移等的影响；对于环境温度、湿度等引起的噪声，可以通过人为控制来尽量保持恒定的环境；而对于接触压力、位置差异等来自人机接口的误差，可以通过采用包含压力分析子系统和图像定位系统的光学测量条件重现系统，保证实验对象在每次测量时都处于相同的测量位置和压力；而对于来自人体内部的生理背景变化，由于其变化本身具有不可预测性，且与葡萄糖浓度都具有时变特性，因此很容易与糖的信号产生偶然相关，是目前血糖无创检测中最大的障碍。针对这种问题，徐可欣等人提出了一种基于浮动基准的检测技术，该方法能有效消除测量中的生理背景噪声，从而使得检测精度大为提高。该技术的完善将为提高血糖检测精度提供新方法，从实质上推动无创检测技术的临床应用[22]。
此外，数据处理方法应该受到极大的关注，利用这些方法不但可以消除不必要的漂移，而且可以降低温度的影响，提高信噪比。
七、发展前景
无创血糖检测仪器将完全消除糖尿病病人血糖检测造成的痛苦，对进一步有效控制患者的血糖有着至关重要的作用；同时为人们的身体健康检测提供了方便、易行的仪器，使大量的糖尿病前期患者能被及时、尽早发现，早作预防，大大提高老百姓的身体健康水平。成功投产后可为现在的医疗机构提供一个良好的医疗器械工具，可能产生一个新兴的产业，具有很好的社会效益与经济效益。
在现有的条件下，无创血糖仪的设计尚未达到成熟阶段，但是随着科技的发展和社会的进步，我们有理由相信更好的、更加先进的无创血糖检测仪会应运而生，为糖尿病患者造福。
参考文献：
[1] 杨光华.病理学[M]，第5版.北京：人民卫生出版社.2002：324-327.
[2] 姚泰，罗自强.生理学[M].北京：人民卫生出版社，2005.
[3] 姜利英，任丽洁，陈青华，等.血糖检测技术研究进展[J].传感器世界2009，10：6-10.
[4] king H，Aubert RE，Herman WH.Global burden of diabetes 1995—2025：prevalence，numerical estimates and projections[J].Diab.Care，1998，（21）：1414-1431
[5] 新华社.研究称糖尿病发病10年后四成患者发生并发症 [DB/OL]. http：//www.chinajilin.com.cn/content/2009-01/21/content1475089.htm：2009，01.
[6] 方云婕，黄岚，丁海曙.光电微损法检测血糖[J].光谱学与光谱分析，2004，24，（5）：631-633.
[7] 王会清，骆清铭.人体血糖微创和无创伤快速检测方法[J].现代仪器， 2006，（6）： 1-5.
[8] 刘志宏.人体无创血糖检测方法的研究[J].中国科技信息2006，2：291-299
[9] 陈文亮、徐可欣、杜振辉等.人体无创血糖检测技术〔J〕.仪器仪表学报，2003，24（4）：258-261.
[10] BLANK TB，RUCHTI TL，MALINSF，etal.The use of near-infrared reflectance for the non-invasive Prediction of blood gltleose levels [J].IEEE Laser Electro-Optics Society Newsletter，1999，13（5）：9212.
关键词：血糖浓度；无创；光学检测
一、前言
糖尿病（diabetes mellitus）是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病，其主要特点是高血糖、糖尿[1-2]。
根据国际糖尿病联合会（ IDF：International Diabetes Federation ）提供的数据，目前糖尿病影响着世界范围内的2.46亿人民，预计到2025年这个数目将增至3.8亿[3-4]。我国糖尿病患者人数将从现有的5000多万升至接近1亿，成为仅次于印度的糖尿病患者第二多的国家。糖尿病的泛滥对人类、社会和经济有着破坏性的影响。在美国，每年用于和糖尿病有关的直接及间接费用之和接近1，000亿美元。据世界卫生组织估计，在随后的10年内，糖尿病、心脏病和中风一起将耗损我国国民收入约5557 亿美元。糖尿病发生后，引起糖、蛋白质、脂肪和电解质等一系列代谢紊乱，进而导致各种严重的并发症[5]，包括糖尿病性心脑血管病、糖尿病性肾病、糖尿病性眼病、糖尿病性神经病变等。血糖浓度是反映糖尿病病情状况的一个重要指标，频繁地进行血糖测量可随时把握病情变化，提前采取预防措施。且多项研究结果表明，严格控制血糖对糖尿病患者而言是非常重要的。同时在家用的医疗器械中，通过血糖仪对血糖进行检测，患者可以根据检测结果来了解血糖的浓度，同时多次的测量也可以判断患者的血糖波动，从而及时发现异常情况，还可作为调整药物治疗的依据。
二、血糖仪原理
目前血糖仪的原理主要分两种：电化学[6]和光化学原理[7]。电化学法是指直接测试血糖试条反应区产生的微电流；光化学法测试血糖试条吸光度的变化值，其试条加样区必须直接接触光孔，从而可能导致对光孔的污染，因而，光化学法的血糖仪必须经常清洁光孔，否则污染后将导致测试结果的偏差。两者对比之下，可以发现一些区别：一，测试原理：电化学，血液和试剂产生反应，测定产生的电子数；光化学，血液和试剂产生反应，测定吸光度的变化。二，采取血样：电化学，虹吸式，自动吸血，需血量少；光化学，抹血式，需血量较大。
三、国外研究现状
目前无创血糖检测方法主要有近红外光谱分析法[8]、中红外光谱分析法[9]、激光拉曼光谱分析法[10]、声光谱分析法[11]、光散射谱分析法[12]、光偏振谱分析法[13]，微波检测法以及唾液检测法等等。
在20世纪70年代， Kaiser 就开始了应用光学方法进行人体内化学成份测量的尝试。1987年， Dahne 首次提出了应用近红外分光法进行人体血糖浓度的无创伤测量，并申请了美国专利，标志着近红外光谱分析技术正式进入人体血糖浓度无创检测领域。1992 年， 美国Futrex公司在 Oak-Ridge 会议上首次展出了基于近红外透射光的无创血糖检测样机 Dream Beam. 美国 Biocontrol Technology 公司于 1995年推出了基于扩散漫反射光的无创血糖仪 Diasensor 1000， 并获得欧洲的 CE许可。德克萨斯州A&M大学的Mihcael.Mcshane等人在近红外无创血糖数据处理的试验中，在2000nm-2500nm波段，采用逐步选择的方法来确定校正模型的建模波长，依据最小二乘法建立校正模型，实验结果比较理想。日本科学家提出的代谢热整合法[16] ，应用温度、血流等参数综合计算血糖值的无创检测方法， 并研制了相应的样机。该方法具有一定的新颖性，但依旧存在不小的误差，同时测量对周围环境要求较高[16]。
四、国内研究现状
国内这方面研究起步较晚，处于初步阶段。1991年，莫希[17]等人根据光谱测量法建立了无创、连续血糖检测的数理模型。2002年，黄岚[18]等人根据近红外漫反射光谱技术，应用傅里叶变换光谱仪进行血糖无创定量检测，证明近红外漫反射技术可以用于无创定量检测血糖浓度。2006年，崔厚欣[19]等人研究了温度对无创血糖检测的影响，并采用声光可调滤光器建立了检测系统。李刚[20]等提出的动态光谱法利用了动脉充盈程度对吸光度的影响来测量血糖浓度，直接提取反映血液成分的光谱信息，消除了个体差异。张志勇[21]等在验证了动态光谱可靠性的基础上，利用动态光谱指端透射法进行了人体血红蛋白无创检测的研究，得到预测相关系数为0.9365，最大预测误差为7.5，由此可见动态光谱法在无创血糖检测上是可行的。天津大学的徐可欣[9]教授课题组经过多年的研究开发，研制出了近红外光谱无创血糖检测样机，验证了无创血糖检测的可行性。
五、现存问题
由于人体组织的光学特性十分复杂，而且近红外光穿过动态变化的人体组织时存在非线性散射，这使得提取血糖信号十分困难[9]。同时人体正常情况下血糖含量比较低导致的血糖浓度变化的信号相当微弱，也难以测量。此外，血糖测量过程中涉及了组织光学、光谱学、信号处理、生物医学等多个学科的交叉，这也使得利用近红外光来检测血糖浓度时的精度不高。归纳起来，目前近红外光无创血糖检测必须要考虑这几个方面的问题：
（一）干扰复杂。活体测量时，人体的自身生理变化的改变对利用近红外光谱来检测血糖的影响非常大。只有在进一步分析测量过程所遇到的问题，并给出合理的解决方案才能够提高人体血糖浓度无创检测的精度。
（二）测量个体和部位的差异性。人体的不同部位会有着不同的情况，比如皮肤的厚度，皮肤的透光性，皮肤内部血管的分布，而这些都会增加近红外光检测血糖时的难度，所以要想有效地来提取血液中血糖浓度的信息，必须从医学和生物光学等多个角度来出发，了解不同测量部位的内部组织结构及血糖分布情况的基础上，同时了解光人体内部的传播方式，提出合理的检测方式，能够更加有效合理地提取血糖浓度信息，提高血糖检测的信噪比[9]。 （三）时变性。由于人体是在不断地进行新陈代谢，所以人体的状态每时每刻都在发生变化，再加上生理周期或者情绪波动使得人体组织中各物质的含量也不断变化，这就是人体的时变性。同时因为时变性涉及多方面的因素，所以就目前的科技水平而言，人们还无法对这些因素进行实时监测，所以现阶段的检测无法消除时变性这一因素。因此寻找一种相对基准是目前解决时变性问题较为可行的方法[22]。
六、解决办法
针对有效信号微弱，干扰严重等问题，可以通过对硬件系统的改进以及双光路设计等措施来消除光源、检测器噪声和基线漂移等的影响；对于环境温度、湿度等引起的噪声，可以通过人为控制来尽量保持恒定的环境；而对于接触压力、位置差异等来自人机接口的误差，可以通过采用包含压力分析子系统和图像定位系统的光学测量条件重现系统，保证实验对象在每次测量时都处于相同的测量位置和压力；而对于来自人体内部的生理背景变化，由于其变化本身具有不可预测性，且与葡萄糖浓度都具有时变特性，因此很容易与糖的信号产生偶然相关，是目前血糖无创检测中最大的障碍。针对这种问题，徐可欣等人提出了一种基于浮动基准的检测技术，该方法能有效消除测量中的生理背景噪声，从而使得检测精度大为提高。该技术的完善将为提高血糖检测精度提供新方法，从实质上推动无创检测技术的临床应用[22]。
此外，数据处理方法应该受到极大的关注，利用这些方法不但可以消除不必要的漂移，而且可以降低温度的影响，提高信噪比。
七、发展前景
无创血糖检测仪器将完全消除糖尿病病人血糖检测造成的痛苦，对进一步有效控制患者的血糖有着至关重要的作用；同时为人们的身体健康检测提供了方便、易行的仪器，使大量的糖尿病前期患者能被及时、尽早发现，早作预防，大大提高老百姓的身体健康水平。成功投产后可为现在的医疗机构提供一个良好的医疗器械工具，可能产生一个新兴的产业，具有很好的社会效益与经济效益。
在现有的条件下，无创血糖仪的设计尚未达到成熟阶段，但是随着科技的发展和社会的进步，我们有理由相信更好的、更加先进的无创血糖检测仪会应运而生，为糖尿病患者造福。
参考文献：
[1] 杨光华.病理学[M]，第5版.北京：人民卫生出版社.2002：324-327.
[2] 姚泰，罗自强.生理学[M].北京：人民卫生出版社，2005.
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[10] BLANK TB，RUCHTI TL，MALINSF，etal.The use of near-infrared reflectance for the non-invasive Prediction of blood gltleose levels [J].IEEE Laser Electro-Optics Society Newsletter，1999，13（5）：9212.