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[摘要] 目的 观察大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）及亚叶酸钙（CF）不同应用方式在淋巴瘤患者中的疗效和毒副作用。 方法 回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用HD-MTX化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。 结果 两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义（P=0.037），短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[关键词] 甲氨蝶呤；亚叶酸钙；恶性肿瘤；化疗
[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）13-64-03
[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX） and calcium folinate （CF） in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40） and 65.1% （28/43） respectively， and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣ digestive tract reaction rate， the decreasing rate of white blood cells， the decreasing rate of hemoglobin， the decreasing rate of platelet， agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.
[Key words] Methotrexate； Calcium folinate； Malignant tumor； Chemotherapy
甲氨蝶呤（MTX）属于抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用，可以透过血脑屏障进入中枢，因此，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1]。但在临床使用中，大剂量甲氨蝶呤毒性反应多，有胃肠道反应、口腔黏膜溃疡、骨髓抑制、肝、肾、心脏损害、神经毒性反应、过敏反应等[2-3]，部
分患者出现剥脱性皮炎、长期Ⅳ度骨髓抑制最终合并感染或出血死亡，这些毒副作用极大的限制了甲氨蝶呤的使用。亚叶酸钙是有效的解救药物，但目前甲氨蝶呤应用持续时间及亚叶酸钙解救的时机存在较大的争议，常用的给药方式为4h或24h恒速静脉滴注，这两种给药方式可导致药物的疗效及毒性的差异。本研究就我院淋巴瘤患者应用甲氨蝶呤化疗及解救的不同模式进行研究，比较两种方式对患者疗效及毒副作用的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料
收集2010年1月～2014年12月河南科技大学第一附属医院接受含HD-MTX方案化疗3周期以上的淋巴瘤患者的病历资料。共入选83例患者，其中男62例，女21例，平均年龄（60.3±9.2）岁，中位年龄60岁，均为非霍奇金淋巴瘤，病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤58例，外周T细胞淋巴瘤6例，NK/T细胞淋巴瘤8例，小B细胞淋巴瘤4例，原发中枢神经系统淋巴瘤7例。根据用药方式不同分为两组，一组为短期早解救组，短期早解救组患者40例，其中男28例，女12例，平均年龄（58.6±8.9）岁，二组为长期晚解救组。长期晚解救组43例，其中男34例，女9例，平均年龄（61.9±9.2）岁，两组患者年龄、性别比较差异无统计学意义。
1.2 治疗方法
短期早解救组：为4h给药方案：化疗前24h水化、碱化（1500mL/m2补液量）维持至MTX开始。HD-MTX化疗期间，72h维持补液（每天约3000mL/m2，5%碳酸氢钠占1/10），MTX总量在4h内匀速用完。MTX滴注后4h开始静脉注射亚叶酸钙（CF）（江苏恒瑞，H20080718）解救，剂量为15mg/m2，Q6h×8次，首次剂量加倍。
长期晚解救组：24h给药方案：化疗前及化疗期间补液同4h方案，MTX总量l/10在30min内用完，其余MTX在23.5h静脉匀速泵入，MTX滴注后12h开始静脉注射CF解救，剂量同短期早解救组。
1.3 HD-MTX及解救方式
MTX剂量范围为1.0～5.0g/m2。短期早解救组为4h给药方案，MTX滴注后4h开始静脉注射CF解救；长期晚解救组为24h给药方案，MTX滴注后12h开始静脉注射CF解救。鞘内注射给药为原发中枢淋巴瘤患者MTX联合地塞米松，于HD-MTX应用1/10总剂量时予以鞘内注射。
1.4 疗效及毒副反应评估
肿瘤未完全缓解患者应用HD-MTX方案化疗3周期以上为可评估患者，缓解标准参照RECIST1.1实体瘤疗效评价标准[4]。毒副反应按WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准[1]进行评估，HD-MTX方案化疗引起的Ⅲ～Ⅳ度毒性反应主要为：Ⅲ度消化道反应（呕吐需治疗、腹泻不能耐受，需治疗），Ⅳ度消化道反应（顽固呕吐、血性腹泻）；Ⅲ度骨髓抑制（血红蛋白 65～79g/L、
白细胞1.0～1.9×109/L、粒细胞 0.5～0.9×109/L、PLT 25～49×109/L、明显失血），Ⅳ度骨髓抑制（血红蛋白 <65g/L、白细胞<1.0×109/L、粒细胞 <0.5×109/L、PLT <25×109/L、严重失血）；Ⅲ度口腔黏膜反应（口腔溃疡只能进流食），Ⅳ度口腔黏膜反应（不能进食）；Ⅲ度转氨酶升高（SGOT/SGPT 5.1～10倍正常值上限），Ⅳ度转氨酶升高（SGOT/SGPT 10倍以上正常值上限）；Ⅲ度感染（重度感染），Ⅳ度感染（重度感染，伴高低血压）。
1.5 统计学处理
采用SPSS17.0软件进行统计分析，定量资料进行方差齐性检验后采用独立样本t检验，定性资料采用x2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
短期早解救组患者化疗有效率为85.0%（34/40），长期晚解救患者化疗有效率为65.1%（28/43），差异具有统计学意义（x2=4.335，P=0.037）。
两组患者毒副反应比较，结果见表1。短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。短期早解救组患者口腔溃疡发生率、转氨酶升高发生率虽较长期晚解救组低，但差异无统计学意义。
3 讨论
MTX是作用于S期的周期特异性化疗药，MTX 的作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶、抑制核酸
蛋白质合成从而杀伤肿瘤细胞。所谓HD-MTX是指应用常规剂量大100倍（20mg/kg或1.0g/次）以上的剂量静脉滴注，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平促使MTX进入细胞内的数量增加达到0.1μmol/L以上的有效浓度，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中并能通过血脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障[5-6]。因此，HD-MTX治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。但HD-MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应如肝、肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损伤、胃肠道反应、剥脱性皮炎及因此而引起的继发性感染、出血等[7]，因此在MTX点滴结束后必须采取解毒措施减少患者毒性反应的发生。在DNA合成过程中，亚叶酸钙（CF）是FH4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质，起到解救作用。
Borsi等[8]研究认为CF解救应在MTX开始后3～8h，Bertino等[9]研究认为不同的给药时间及不同的解救时间有明显不同的效果。Wolfrom等[10]研究了两组患者，一组MTX持续36h，48h开始解救，另一组MTX持续4h，第24小时开始解救，结果两组缓解率一致，4h组副作用明显减少。Mikkelsen 等[11]研究发现将MTX持续点滴24h改为点滴4h明显降低了MTX的毒副作用。我国中山大学肿瘤医院回顾性分析了HD-MTX持续滴注6h组和24h时组，发现6h组更为有效，毒副作用更小[12]。究竟何种方式疗效更好，毒副作用更小呢？本研究通过回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用大剂量甲氨蝶呤化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。结果发现两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义，短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。这可能和MTX短时间给药后，迅速解救加快了MTX的代谢有关，同时MTX短时间高剂量给药，使血药浓度迅速上升至阈值，同时提高脑脊液、肿瘤组织内的浓度，从而起到更好的效果。 因此，我们认为大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2009：99-103.
[2] Maiguma T，Hayashi Y，Ueshima S，et al.Relationship between oral mucositis and high-dose methotrexate therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2008，46（11）：584.
[3] Cheng KK.Association of plasma methotrexate，neutropenia，hepatic dysfunction，nausea/vomiting and oral mucositis in children with cancer[J]. Eur J Cancer Care（Engl），2008，17（3）：306.
[4] Schwartz LH，Bogaerts J，Ford R，et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：261-267.
[5] Treon SP，Chabner BA.Concepts in use of high-dose methotrexate therapy[J].Clin Chem，1996，42（8）：1322.
[6] Woessmann W，Seidemann K，Mann G，et al.The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms： a report of the BFM Group Study NHL-BFM95[J].Blood，2005，105（3）：948.
[7] 詹其林.大剂量甲氨喋呤治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤副作用观察[J].内科急危重症杂志，2008，14（4）：207-209.
[8] Borsi JD，Sagen E，Romslo I，et al. Pharmacokinetics and metabolism of methotrexate： An example for the use of clinical pharmacology in pediatric oncology [J].Pediatr Hematol Oncol，1990，7（1）：13-33.
[9] Bertino JR.“Rescue”techniques in cancer chemotherapy： Use of leucovorin and other rescue agents after methotrexate treatment [J]. Semin Oncol，1977，4（2）：203-216.
[10] Wolfrom C， Hartmann R， Fengler R， et al. Randomized comparison of 36-hour intermediate dose versus 4 hour high dose infusion for remission induction in relapsed childhood acute lymphatic leukemia[J]. J Clin Oncol，1993，11（5）：827-833.
[11] Mikkelsen TS，Sparreboom A，Cheng C，et al. Shortening infusion time for high-dose methotrexate alters antileukemic effects： A randomized prospective clinical trial[J].J Clin Oncol，2011，29（13）：1771-1778.
[12] 李亚军.大剂量MTX不同给药方式治疗淋巴瘤的药效学及药代动力学研究[J].实用癌症杂志，2010，25（2）：153-157.
（收稿日期：2015-03-01）
[关键词] 甲氨蝶呤；亚叶酸钙；恶性肿瘤；化疗
[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）13-64-03
[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX） and calcium folinate （CF） in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40） and 65.1% （28/43） respectively， and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣ digestive tract reaction rate， the decreasing rate of white blood cells， the decreasing rate of hemoglobin， the decreasing rate of platelet， agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.
[Key words] Methotrexate； Calcium folinate； Malignant tumor； Chemotherapy
甲氨蝶呤（MTX）属于抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用，可以透过血脑屏障进入中枢，因此，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1]。但在临床使用中，大剂量甲氨蝶呤毒性反应多，有胃肠道反应、口腔黏膜溃疡、骨髓抑制、肝、肾、心脏损害、神经毒性反应、过敏反应等[2-3]，部
分患者出现剥脱性皮炎、长期Ⅳ度骨髓抑制最终合并感染或出血死亡，这些毒副作用极大的限制了甲氨蝶呤的使用。亚叶酸钙是有效的解救药物，但目前甲氨蝶呤应用持续时间及亚叶酸钙解救的时机存在较大的争议，常用的给药方式为4h或24h恒速静脉滴注，这两种给药方式可导致药物的疗效及毒性的差异。本研究就我院淋巴瘤患者应用甲氨蝶呤化疗及解救的不同模式进行研究，比较两种方式对患者疗效及毒副作用的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料
收集2010年1月～2014年12月河南科技大学第一附属医院接受含HD-MTX方案化疗3周期以上的淋巴瘤患者的病历资料。共入选83例患者，其中男62例，女21例，平均年龄（60.3±9.2）岁，中位年龄60岁，均为非霍奇金淋巴瘤，病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤58例，外周T细胞淋巴瘤6例，NK/T细胞淋巴瘤8例，小B细胞淋巴瘤4例，原发中枢神经系统淋巴瘤7例。根据用药方式不同分为两组，一组为短期早解救组，短期早解救组患者40例，其中男28例，女12例，平均年龄（58.6±8.9）岁，二组为长期晚解救组。长期晚解救组43例，其中男34例，女9例，平均年龄（61.9±9.2）岁，两组患者年龄、性别比较差异无统计学意义。
1.2 治疗方法
短期早解救组：为4h给药方案：化疗前24h水化、碱化（1500mL/m2补液量）维持至MTX开始。HD-MTX化疗期间，72h维持补液（每天约3000mL/m2，5%碳酸氢钠占1/10），MTX总量在4h内匀速用完。MTX滴注后4h开始静脉注射亚叶酸钙（CF）（江苏恒瑞，H20080718）解救，剂量为15mg/m2，Q6h×8次，首次剂量加倍。
长期晚解救组：24h给药方案：化疗前及化疗期间补液同4h方案，MTX总量l/10在30min内用完，其余MTX在23.5h静脉匀速泵入，MTX滴注后12h开始静脉注射CF解救，剂量同短期早解救组。
1.3 HD-MTX及解救方式
MTX剂量范围为1.0～5.0g/m2。短期早解救组为4h给药方案，MTX滴注后4h开始静脉注射CF解救；长期晚解救组为24h给药方案，MTX滴注后12h开始静脉注射CF解救。鞘内注射给药为原发中枢淋巴瘤患者MTX联合地塞米松，于HD-MTX应用1/10总剂量时予以鞘内注射。
1.4 疗效及毒副反应评估
肿瘤未完全缓解患者应用HD-MTX方案化疗3周期以上为可评估患者，缓解标准参照RECIST1.1实体瘤疗效评价标准[4]。毒副反应按WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准[1]进行评估，HD-MTX方案化疗引起的Ⅲ～Ⅳ度毒性反应主要为：Ⅲ度消化道反应（呕吐需治疗、腹泻不能耐受，需治疗），Ⅳ度消化道反应（顽固呕吐、血性腹泻）；Ⅲ度骨髓抑制（血红蛋白 65～79g/L、
白细胞1.0～1.9×109/L、粒细胞 0.5～0.9×109/L、PLT 25～49×109/L、明显失血），Ⅳ度骨髓抑制（血红蛋白 <65g/L、白细胞<1.0×109/L、粒细胞 <0.5×109/L、PLT <25×109/L、严重失血）；Ⅲ度口腔黏膜反应（口腔溃疡只能进流食），Ⅳ度口腔黏膜反应（不能进食）；Ⅲ度转氨酶升高（SGOT/SGPT 5.1～10倍正常值上限），Ⅳ度转氨酶升高（SGOT/SGPT 10倍以上正常值上限）；Ⅲ度感染（重度感染），Ⅳ度感染（重度感染，伴高低血压）。
1.5 统计学处理
采用SPSS17.0软件进行统计分析，定量资料进行方差齐性检验后采用独立样本t检验，定性资料采用x2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
短期早解救组患者化疗有效率为85.0%（34/40），长期晚解救患者化疗有效率为65.1%（28/43），差异具有统计学意义（x2=4.335，P=0.037）。
两组患者毒副反应比较，结果见表1。短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。短期早解救组患者口腔溃疡发生率、转氨酶升高发生率虽较长期晚解救组低，但差异无统计学意义。
3 讨论
MTX是作用于S期的周期特异性化疗药，MTX 的作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶、抑制核酸
蛋白质合成从而杀伤肿瘤细胞。所谓HD-MTX是指应用常规剂量大100倍（20mg/kg或1.0g/次）以上的剂量静脉滴注，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平促使MTX进入细胞内的数量增加达到0.1μmol/L以上的有效浓度，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中并能通过血脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障[5-6]。因此，HD-MTX治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。但HD-MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应如肝、肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损伤、胃肠道反应、剥脱性皮炎及因此而引起的继发性感染、出血等[7]，因此在MTX点滴结束后必须采取解毒措施减少患者毒性反应的发生。在DNA合成过程中，亚叶酸钙（CF）是FH4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质，起到解救作用。
Borsi等[8]研究认为CF解救应在MTX开始后3～8h，Bertino等[9]研究认为不同的给药时间及不同的解救时间有明显不同的效果。Wolfrom等[10]研究了两组患者，一组MTX持续36h，48h开始解救，另一组MTX持续4h，第24小时开始解救，结果两组缓解率一致，4h组副作用明显减少。Mikkelsen 等[11]研究发现将MTX持续点滴24h改为点滴4h明显降低了MTX的毒副作用。我国中山大学肿瘤医院回顾性分析了HD-MTX持续滴注6h组和24h时组，发现6h组更为有效，毒副作用更小[12]。究竟何种方式疗效更好，毒副作用更小呢？本研究通过回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用大剂量甲氨蝶呤化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。结果发现两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义，短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。这可能和MTX短时间给药后，迅速解救加快了MTX的代谢有关，同时MTX短时间高剂量给药，使血药浓度迅速上升至阈值，同时提高脑脊液、肿瘤组织内的浓度，从而起到更好的效果。 因此，我们认为大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2009：99-103.
[2] Maiguma T，Hayashi Y，Ueshima S，et al.Relationship between oral mucositis and high-dose methotrexate therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2008，46（11）：584.
[3] Cheng KK.Association of plasma methotrexate，neutropenia，hepatic dysfunction，nausea/vomiting and oral mucositis in children with cancer[J]. Eur J Cancer Care（Engl），2008，17（3）：306.
[4] Schwartz LH，Bogaerts J，Ford R，et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：261-267.
[5] Treon SP，Chabner BA.Concepts in use of high-dose methotrexate therapy[J].Clin Chem，1996，42（8）：1322.
[6] Woessmann W，Seidemann K，Mann G，et al.The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms： a report of the BFM Group Study NHL-BFM95[J].Blood，2005，105（3）：948.
[7] 詹其林.大剂量甲氨喋呤治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤副作用观察[J].内科急危重症杂志，2008，14（4）：207-209.
[8] Borsi JD，Sagen E，Romslo I，et al. Pharmacokinetics and metabolism of methotrexate： An example for the use of clinical pharmacology in pediatric oncology [J].Pediatr Hematol Oncol，1990，7（1）：13-33.
[9] Bertino JR.“Rescue”techniques in cancer chemotherapy： Use of leucovorin and other rescue agents after methotrexate treatment [J]. Semin Oncol，1977，4（2）：203-216.
[10] Wolfrom C， Hartmann R， Fengler R， et al. Randomized comparison of 36-hour intermediate dose versus 4 hour high dose infusion for remission induction in relapsed childhood acute lymphatic leukemia[J]. J Clin Oncol，1993，11（5）：827-833.
[11] Mikkelsen TS，Sparreboom A，Cheng C，et al. Shortening infusion time for high-dose methotrexate alters antileukemic effects： A randomized prospective clinical trial[J].J Clin Oncol，2011，29（13）：1771-1778.
[12] 李亚军.大剂量MTX不同给药方式治疗淋巴瘤的药效学及药代动力学研究[J].实用癌症杂志，2010，25（2）：153-157.
（收稿日期：2015-03-01）