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摘要：目的 探讨重症新冠肺炎患者早期肾功能指标异常对预后的影响。方法 收集武汉市某三甲医院新冠疫情期间83位确诊重症及危重症COVID-19患者的临床资料，回顾患者一般情况、入院时血肌酐、尿素氮水平，记录截止3月20日患者出院（存活）或死亡的信息，分析患者入院血肌酐、尿素氮与预后的相关性。结果 全部患者中位随访时间为14 d，共死亡10例（12.0%） 。肌酐升高的患者比肌酐正常的患者死亡率显著偏高（6.5% vs.28.6%，x2 =7.243，P = 0.007）;与之相似，尿素氮异常的患者死亡率高于正常患者，但差异无显著统计学意义（7.7% vs.19.4%，x2 =2.493，P = 0.114）。多元COX 模型分析显示肌酐升高患者是对照人群死亡风险的5.247倍，HR=5.247（95% CI：1.475-18.672，P=0.010），在矫正年龄、性别后，肌酐升高仍旧是死亡的危险因素（P<0.05） 。结论 重症新型冠状病毒肺炎患者早期血肌酐异常升高可能是患者死亡的重要原因。
关键词：新型冠状病毒肺炎;血肌酐;尿素氮;死亡率
【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-032-02
新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-2019，COVID-19） 疫情于湖北武汉最先被发现，传染性强，致死率高，后疫情在全球播散，成为国际恐慌的重大公共卫生事件[1]。根据翰斯·霍普金斯大学统计数据，截至北京时间2021年1月27日，全球新冠肺炎确诊人数超过1亿人，死亡人数超过215万例。尽管COVID-19 患者大多为轻型，无突出的临床表现，且预后较好，但是重症COVID-19患者死亡率超过50%[2]。尽早识别重症COVD-19的高危因素，对防治COVID-19重症化演变具有非常重要的临床意义。有报道显示新冠肺炎患者易合并肾损害[3]，本文通过收集武汉市某三甲医院于2020年1月15日至3月20日期间收治的确诊COVID-19重症患者临床资料，提取患者的一般资料、实验室检查结果、治疗干预措施、临床预后等，分析重症新冠肺炎患者早期肾功能指标异常对预后的影响，为早期干预并防治COVID-19重症化提供指导价值。
1.研究对象及方法
1.1.1 对象：选取2020年1月15日至2020年3月20日期间武汉市某三甲医院收治的COVID-19重症确诊病例，在3月20日已康复出院或者死亡的新型冠状病毒肺炎患者。
1.1.2纳入标准：符合国家卫生健康委颁发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准的确诊病例。
1.1.3排除标准：第7版新型冠状病毒肺炎诊疗方案临床分型为轻型和普通型患者;甲强龙使用量≥2mg/kg或者疗程超过5天者;既往有恶性肿瘤、慢性乙型肝炎肝硬化、尿毒症维持性血液净化治疗或肾移植病史的患者;死于非继发于新冠肺炎并发症的患者等均被排除在研究之外。
1.1.4分组标准：正常血清肌酐上限为106umol/L，根据患者的血清肌酐水平分为肌酐正常组和肌酐异常组。正常血清尿素氮上限为7.1umol/L，根据患者的血清尿素氮水平分为尿素氮正常组和尿素氮异常组。
1.2 方法
1.2.1 指标收集：回顾性收集患者性别、年龄、接触史、既往病史，从发病到入院时间及住院的症状，收集住院期间所有血常规及CRP，肾功能指标，包括尿素氮（参考范围：2.9～7.1mmol/L），肌酐（参考范围：57～106umol/L）。
1.2.1 临床分型：患者进行临床分型，重症患者包括重型、危重型和死亡患者。分型标准参考国家卫生健康委颁发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》。
1.3 统计学方法
应用SPSS 26.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，分类变量的数值表示为百分比（%）。两组均数之间比较采用t检验。使用Kaplan-Meier分析并展示血清肌酐异常和血清尿素氮升高对预后的影响，最后的随访日期为2020年3月20日。COX 回归分析导致COVID-19 患者死亡的危险因素，矫正变量为年龄和性别，以P<0.05 为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 患者基本情况：重症组肌酐值，尿素氮显著高于轻症组。
确诊重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）83例，中位随访时间为14 d（2 ～ 25 d） ;，共死亡10例（死亡率12.0%）（见表1）。生存组患者中位随访时间17 d，死亡组患者中位随访时间仅11d。
2.2 肌酐正常组累计死亡4人，肌酐异常组累计死亡6人，肌酐异常组患者比肌酐正常组的患者死亡率显著偏高（6.5% vs.28.6%，x2 =7.243，P = 0.007） 。与之相同，尿素氮升高患者死亡率高于对照人群，但两者差异无统计学意义（7.7% vs.19.4%，x2 =2.493，P = 0.114） 。
2.3 生存分析以全部83例患者为研究对象，多元COX 模型分析COVID-19患者死亡的危险因素。肌酐升高 患者是对照人群死亡风险的5.247倍，HR=5.247（95% CI：1.475-18.672，P=0.010），在矫正年龄、性别后，肌酐升高仍旧是发生死亡的独立危险因素（P <0.05）。
讨论
在对本资料COVID-19患者的治疗过程中，观察到较多重症患者入院时的肾功能指标即已存在异常，且入院时肾功能异常的COVID-19患者与病死率有密切关系，重症患者肌酐升高提示预后不良，增加死亡风险。目前认为，新型冠状病毒和SARS病毒均可通过血管紧张素转换酶2 （ACE2）来攻击细胞，人类组织RNA测序数据显示，ACE2在泌尿器官（肾）中的表达比呼吸器官（肺）高出近100倍[4]，COVID-19患者肾功能异常可能是冠状病毒通过ACE2依赖途径进入肾细胞引起直接的细胞毒作用所致。其次，病毒抗原免疫复合物的沉积或病毒诱导的特异性免疫效應机制（特异性T细胞淋巴细胞或抗体）可能损害肾脏，病毒诱导的细胞因子或介质可能对肾组织产生间接影响，如缺氧、休克和横肌溶解[5]。 内生肌酐是人体肌肉代谢的产物。在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。肾功能不全时，肌酐在体内蓄积成为对人体有害的毒素。因此，为了提高对肾脏损伤的早期发现，应更关注COVID-19患者进行血清肌酐变化，加强监测。尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物，肾脏为排泄尿素的主要器官，尿素从肾小球滤过后在各段小管均可重吸收，在肾功能损害早期，血尿素氮可在正常范围或者轻度升高，各种肾实质性病变，如肾小球肾炎、间质性肾炎、急慢性肾功能衰竭、肾内占位性和破坏性病变均可使血尿素氮异常。但相较于肌酐，尿素氮对于体内异常变化的反应速度较慢，本文资料亦显示尿素氮升高组患者死亡率高于尿素氮正常组，但两组比较并无统计学差异。因此，以肌酐异常作为观察指标，对于重症患者预后具有明确的指导意义。
COVID-19呈爆发性发病，于短时间内消耗大量医疗人力资源及物资，受当时医疗资源所限，未能得到及时医治，更需要尽快识别重症或重症化的病人。血清肾功能的监测简单易行，可作为早期的重要观察指标，对于预后评估意义较大，对新冠肺炎重症患者急性期或亚急性期精准识别潜在重症患者，并针对性保护肾功能，避免肾毒性药物应用，具有重要的指导意义。本研究的主要缺陷是由于COVID-19大流行期间产生大量重症患者，前期很多患者可能存在未被查明的无症状的基础肾病，存在一定信息偏倚;其次，本研究仅观察作者所驰援单位的病例，样本量偏小，尤其观察到的死亡患者总数较少，可进一步扩大样本量进行多中心研究。
总之，本研究显示血清肾功能异常是重症COVID-19 的危险因素，血肌酐升高与不良预后相关。故，动态观察患者肾功能变化，早期发现并有效干预保护肾脏有助于降低COVID-19危重化及死亡率。
参考文献
[1]Li Q，Guan X，Wu P，et al.Early transmission dynamics in Wuhan，China，of novel coronavirus–infected pneumonia[J].New England Journal of Medicine，2020，382（13）.
[2]Eastin C，Eastin T .Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State[J].Journal of Emergency Medicine，2020，58（4）：710.
[3]Cheng Y，Luo R，Wang K，et al.Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[J].Kidney International，2020，97（5）.
[4]Pan X W，Xu D，Zhang H，et al.Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak：a study based on single-cell transcriptome analysis[J].Intensive Care Medicine，2020，46（6）：1114-1116.
[5]何俐，范瑛，汪年松.新型冠狀病毒肺炎患者急性肾损伤的诊疗[J].上海医学，2020，43（09）：525-528.
基金项目：2020年浙江省教育厅科研项目（编号：Y202043585）
杭州师范大学附属医院重症医学科 浙江杭州 310015
关键词：新型冠状病毒肺炎;血肌酐;尿素氮;死亡率
【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-032-02
新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-2019，COVID-19） 疫情于湖北武汉最先被发现，传染性强，致死率高，后疫情在全球播散，成为国际恐慌的重大公共卫生事件[1]。根据翰斯·霍普金斯大学统计数据，截至北京时间2021年1月27日，全球新冠肺炎确诊人数超过1亿人，死亡人数超过215万例。尽管COVID-19 患者大多为轻型，无突出的临床表现，且预后较好，但是重症COVID-19患者死亡率超过50%[2]。尽早识别重症COVD-19的高危因素，对防治COVID-19重症化演变具有非常重要的临床意义。有报道显示新冠肺炎患者易合并肾损害[3]，本文通过收集武汉市某三甲医院于2020年1月15日至3月20日期间收治的确诊COVID-19重症患者临床资料，提取患者的一般资料、实验室检查结果、治疗干预措施、临床预后等，分析重症新冠肺炎患者早期肾功能指标异常对预后的影响，为早期干预并防治COVID-19重症化提供指导价值。
1.研究对象及方法
1.1.1 对象：选取2020年1月15日至2020年3月20日期间武汉市某三甲医院收治的COVID-19重症确诊病例，在3月20日已康复出院或者死亡的新型冠状病毒肺炎患者。
1.1.2纳入标准：符合国家卫生健康委颁发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准的确诊病例。
1.1.3排除标准：第7版新型冠状病毒肺炎诊疗方案临床分型为轻型和普通型患者;甲强龙使用量≥2mg/kg或者疗程超过5天者;既往有恶性肿瘤、慢性乙型肝炎肝硬化、尿毒症维持性血液净化治疗或肾移植病史的患者;死于非继发于新冠肺炎并发症的患者等均被排除在研究之外。
1.1.4分组标准：正常血清肌酐上限为106umol/L，根据患者的血清肌酐水平分为肌酐正常组和肌酐异常组。正常血清尿素氮上限为7.1umol/L，根据患者的血清尿素氮水平分为尿素氮正常组和尿素氮异常组。
1.2 方法
1.2.1 指标收集：回顾性收集患者性别、年龄、接触史、既往病史，从发病到入院时间及住院的症状，收集住院期间所有血常规及CRP，肾功能指标，包括尿素氮（参考范围：2.9～7.1mmol/L），肌酐（参考范围：57～106umol/L）。
1.2.1 临床分型：患者进行临床分型，重症患者包括重型、危重型和死亡患者。分型标准参考国家卫生健康委颁发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》。
1.3 统计学方法
应用SPSS 26.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，分类变量的数值表示为百分比（%）。两组均数之间比较采用t检验。使用Kaplan-Meier分析并展示血清肌酐异常和血清尿素氮升高对预后的影响，最后的随访日期为2020年3月20日。COX 回归分析导致COVID-19 患者死亡的危险因素，矫正变量为年龄和性别，以P<0.05 为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 患者基本情况：重症组肌酐值，尿素氮显著高于轻症组。
确诊重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）83例，中位随访时间为14 d（2 ～ 25 d） ;，共死亡10例（死亡率12.0%）（见表1）。生存组患者中位随访时间17 d，死亡组患者中位随访时间仅11d。
2.2 肌酐正常组累计死亡4人，肌酐异常组累计死亡6人，肌酐异常组患者比肌酐正常组的患者死亡率显著偏高（6.5% vs.28.6%，x2 =7.243，P = 0.007） 。与之相同，尿素氮升高患者死亡率高于对照人群，但两者差异无统计学意义（7.7% vs.19.4%，x2 =2.493，P = 0.114） 。
2.3 生存分析以全部83例患者为研究对象，多元COX 模型分析COVID-19患者死亡的危险因素。肌酐升高 患者是对照人群死亡风险的5.247倍，HR=5.247（95% CI：1.475-18.672，P=0.010），在矫正年龄、性别后，肌酐升高仍旧是发生死亡的独立危险因素（P <0.05）。
讨论
在对本资料COVID-19患者的治疗过程中，观察到较多重症患者入院时的肾功能指标即已存在异常，且入院时肾功能异常的COVID-19患者与病死率有密切关系，重症患者肌酐升高提示预后不良，增加死亡风险。目前认为，新型冠状病毒和SARS病毒均可通过血管紧张素转换酶2 （ACE2）来攻击细胞，人类组织RNA测序数据显示，ACE2在泌尿器官（肾）中的表达比呼吸器官（肺）高出近100倍[4]，COVID-19患者肾功能异常可能是冠状病毒通过ACE2依赖途径进入肾细胞引起直接的细胞毒作用所致。其次，病毒抗原免疫复合物的沉积或病毒诱导的特异性免疫效應机制（特异性T细胞淋巴细胞或抗体）可能损害肾脏，病毒诱导的细胞因子或介质可能对肾组织产生间接影响，如缺氧、休克和横肌溶解[5]。 内生肌酐是人体肌肉代谢的产物。在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。肾功能不全时，肌酐在体内蓄积成为对人体有害的毒素。因此，为了提高对肾脏损伤的早期发现，应更关注COVID-19患者进行血清肌酐变化，加强监测。尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物，肾脏为排泄尿素的主要器官，尿素从肾小球滤过后在各段小管均可重吸收，在肾功能损害早期，血尿素氮可在正常范围或者轻度升高，各种肾实质性病变，如肾小球肾炎、间质性肾炎、急慢性肾功能衰竭、肾内占位性和破坏性病变均可使血尿素氮异常。但相较于肌酐，尿素氮对于体内异常变化的反应速度较慢，本文资料亦显示尿素氮升高组患者死亡率高于尿素氮正常组，但两组比较并无统计学差异。因此，以肌酐异常作为观察指标，对于重症患者预后具有明确的指导意义。
COVID-19呈爆发性发病，于短时间内消耗大量医疗人力资源及物资，受当时医疗资源所限，未能得到及时医治，更需要尽快识别重症或重症化的病人。血清肾功能的监测简单易行，可作为早期的重要观察指标，对于预后评估意义较大，对新冠肺炎重症患者急性期或亚急性期精准识别潜在重症患者，并针对性保护肾功能，避免肾毒性药物应用，具有重要的指导意义。本研究的主要缺陷是由于COVID-19大流行期间产生大量重症患者，前期很多患者可能存在未被查明的无症状的基础肾病，存在一定信息偏倚;其次，本研究仅观察作者所驰援单位的病例，样本量偏小，尤其观察到的死亡患者总数较少，可进一步扩大样本量进行多中心研究。
总之，本研究显示血清肾功能异常是重症COVID-19 的危险因素，血肌酐升高与不良预后相关。故，动态观察患者肾功能变化，早期发现并有效干预保护肾脏有助于降低COVID-19危重化及死亡率。
参考文献
[1]Li Q，Guan X，Wu P，et al.Early transmission dynamics in Wuhan，China，of novel coronavirus–infected pneumonia[J].New England Journal of Medicine，2020，382（13）.
[2]Eastin C，Eastin T .Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State[J].Journal of Emergency Medicine，2020，58（4）：710.
[3]Cheng Y，Luo R，Wang K，et al.Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[J].Kidney International，2020，97（5）.
[4]Pan X W，Xu D，Zhang H，et al.Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak：a study based on single-cell transcriptome analysis[J].Intensive Care Medicine，2020，46（6）：1114-1116.
[5]何俐，范瑛，汪年松.新型冠狀病毒肺炎患者急性肾损伤的诊疗[J].上海医学，2020，43（09）：525-528.
基金项目：2020年浙江省教育厅科研项目（编号：Y202043585）
杭州师范大学附属医院重症医学科 浙江杭州 310015