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【摘要】目前，随着中医药现代化、国际化进程的推进，迫切需要一 批具有坚实的中医药专业理论知识和临床用药水平、能把中药实践与中医理论相结合的临床中药师。为此本文作者对中药控缓释制剂的研究现状，中药的作用机理，总量药物动力学，总量药物配伍溶解、扩散、渗透规律，总量质量评价体系、以及原药材的质量稳定性等攸关全局根本性的基础问题进行探讨，旨在为中药控缓释制剂研制奠定理论基础。
【关键词】临床中药学；中药师；生物多态性；控缓释制剂
1前言
近几年，我国新一轮医疗改革正式启动。在新形势与社会变革环境下，医院药师作为医疗卫生工作的重要组部分，所承担的社会责任与角色定位都将区别以往，有了崭新的变化。药师的工作不再仅仅局限于保障供应、调剂、发药等简单劳作，而要承担更多的社会责任，体现其专业性、不可替代性。临床药学是药学与临床相结合，直接面向患者，以患者为中心，实现临床用药，提高药物治疗水平的综合性应用技术学科，这是对药品质量研究评估从体外向体内的有效性与安全性的方向发展。与西药缓释制剂研究相比，中药缓释制剂的研究虽然越来越多，但中药的研究仍尚处于初始阶段，研究的深度不够。面对即将施行的药品注册管理办法，中药药剂学不得不将中药控缓释制剂的基础理论研究当做学科发展的根本方向。
2控缓释制剂的分析
2.1总体研究情况全世界新给药系统药物占总药物的 15 ％，2000年交易额近 504亿美元；2005达1043亿美元，而又以口服控缓释制剂为主，而目前中药的多成分控缓释制剂国际市场几乎空白，我国于上世纪90年代开始研究中药给 药系统，经过十多年的研究，在一些领域已取得重要进展。中药给药系统的基础研究近年来也得到了国家自然科学基金的大力支持，近些年共资助了有关 中药给药系统 的项目17项。目前国内已有2个中药缓释品种上市，10余个品种已进入或即将进人临床研究。
2.2中药控缓释制剂种类主要有雷公藤缓释片、大黄控释片、人工麝香骨架缓释双层片、左金缓释胶囊、葛根黄酮胶囊、小金丹漂胶囊、胃幽净漂浮片、外用冰片口腔贴片、丹皮酚磷脂复合物体外透皮、丹皮酚复乳型凝胶、丹参凝胶、苦参素白蛋白微球、白及微球 、草乌白蛋白微球、川芎嗪骨架片、绞股蓝皂苷微球、去氢骆驼蓬碱注射用乳剂、盐酸青藤碱口服渗透泵控释片、复方盐酸伪麻黄碱双层缓释片、茶多酚缓释微囊等，其中大部分为口服控缓释制剂。
2.3中药控缓释制剂的剂型有骨架片、膜控型缓释片、渗透泵片、多层片、胃内漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、缓释胶囊，透皮给药系统、缓释微丸、袋泡剂等。
2.4辅料有阻滞剂、骨架高分子材料载体，可分为3类，亦不溶性骨架物；溶蚀性骨架物；亲水性凝胶骨架物、增 粘剂、复盐高分子材料、药树脂，还可将药物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂质体等。缓释技术有定速释放、定位释放和定时释放3种类型。
3研究过程中面临的基础问题
3.1中药多成分药物代谢动力学研究方法学的突破，中药复方药物动力学主要回答生物体代谢的时效关系。目前传统药物动力学是建立在单成分（指标），以房室模型研究为基础的，以中央室（血液室）参数分析为核心，重在阐明药物 在机体内四大转运过程的量变规律。适合单成分、单模型、单室分析的药物动力学研究。中药及复方为多成分体系，体现多模型，多靶点霰弹效应，用传统的药物动力学方法研究中药复方必然产生：①适应多成分体系药物动力学研究的数学模型问题；②多成分的含量测定问题；③血液成 分干扰的消除问题；④中药复方药物动力学参数信息的处理问题。
3.2获取多成分总量的理化性质核心参数研究方法的突破，获取总量理化参数包括总量溶度参数、分配系数、pKa、CRH、熔点和多晶型、粉体学性质、药物动力学参数等，这是进行控缓释制剂设计的前提。单个成分可按目前传统的方法进行测定、对于多成分体系主要是测定其总量的表观参数。熔点不明显，为无定型粉末，这可以不测；pKa为表观 值，CRH按常规吸湿实验进行测定；粉体学、分配系数可按常规的方法进行测定；溶度参数测定是核心参数，是 Hil-debrand-Scatchard研究固体在真实溶液的溶解规律所引入，是药物分子所处一定化学环境内聚能的定量表达，是相似相溶原理的定量表达，因此可将其引人中药多成分相互作用溶解特性规律的研究，为中药复方分离、浓缩、配制、扩散 、释放、渗透、吸收、分布、代谢、排泄等诸过程研究奠定重要参数依据。溶度参数汁算与测定：①计算：在不需要精确数据时可根据常见化合物进行溶度参数估数，常见化合物溶度参数为烷烃7.9x4.184（J/mL）；芳香烃9.1x4.184（J/mL）；丙氧基链10.1×4.184（J/mL）；乙氧基链11.1×4.184（J/mL）。对于非挥发性液体来说可以用滴重试验快速测定；对已知摩尔内聚能△E和摩尔体积 V的药物可直接按公式 Sp=（AE/V）进行计算；对于已知物质沸点Tb（760mmH g），测定密度时的开尔文温度 K。，分子量Mw，密度D，亦可由公式Sp=（23.7Tb+0.002Tb-22950-1.986K。）（Mw-D）直接计算，对于已知结构者，还可以用其团贡献法直接进行计算；②测定：对于新化合物和结构未知物可进行溶度参数测定，方法有浊度滴定法、平衡溶胀法、粘度法、薄层色谱法、反相气相色谱法（IGC）其中以前三者常用，但结果不精确。本文在其基础上已创立了用 HPLC法测定中药多成分的溶度参数的方法，为中药控缓释释制剂制备的理论与实验研究又奠定了基础。
3.3中药多成分整体控缓释核心技术问题的突破，单成分的控缓释技术成熟，但整体控缓释中药复方多成分是中药控缓释制剂制备的核心关键技术，也必将成为本领域的技术壁垒。由于这方面研究需要很好的物理药学、数学建模及统计学知识，困难较大，目前较少有人进行深入研究。
3.4中药多成分的同时测定问题，目前多采用指纹图谱测定方法进行中药多成分同时测定研究，但应注意中药指纹图谱特征峰的响应值与检测器、分析方法的选择有关，中药指 纹图谱的建立最好选择质量型的检测器，如HPLC-ELSD、HPLC-MS检测器为佳。中药指纹图谱的分析方法目前多以指纹图谱的特征峰分离为基础，将响应值分割当作数据信息 元，进行多维向量计算相似度进行判断。
3.5中药材质量稳定性问题研究的突破，由前述可知，中药质量稳定性问题就是同母核成分稳定性问题，其特性是由其基因多态性引的，反应在成分上其各成分的构成比产生较 大的变化，与之相应的指纹图谱也有较大的变化。中药材的遗传多态性问题可从中药材的道地性得到证实，中药材的道 地性是大家共识的，其本质应是由中药材遗传因素与环境因 素两方面决定。不同环境同一药材成分不同是因适应不同环境而致稳定性的遗传变异造成的，量变体现非连续性质量性状，同一环境同一药材成分不同是由遗传多样性造成的，其群体应遵守 HaZy -Weinberg平衡定律，量变体现连续的数量性状。
3.6中药的前处理与制剂工艺技术，中药的前处理过程也 是中药缓释制剂研究的关键之一，是指中药提取、分离、纯化、浓缩、干燥的过程。这是中药缓释制剂区别于西药缓释制剂最大之处，它是中药制剂成型工艺的基础。由于缓释制剂对提取物的要求较高，只有深入研究中药的前处理技术，富集中药复方有效物质，制备成理想的控缓释制剂。由于中药提取、分离中间体的成分组群与谱效学阐明的标准成分组群存在差异，因此在进行中药活性成分组群富集时应对各提取、分离、纯化方法及工艺进行与谱效学标准成分组群相关的质量评价，建立评价标准，符合 Hardy Weinberg 平衡质量时的效果最优中药复方成分群。中药控缓释制剂工厂大规模生产工程技术的研究，在进行实验室研究的同时，应加强对生产放大工艺适应性研究，寻找到实验室工艺参数与药厂大规模生产工艺参数的相关性，建立大规模生产工程技术平台。
4结语
中药控缓释制剂制备的多项问题相互交织，制约了中药复方进行现代给药系统的研究，为此本文作者提出了解决这一难题的整体思路与方法，并展开了深 入研究，希望在未来的各方向均有所突破，相信经过为期不长的时间的努力，将有所改善。
参考文献
[1]王智民：国际医药行业发展的趋势、我国医药产业现状和对策.
[2]赵瑞芝/欧润姝/袁小红：大黄控释片的研制及其体外溶出特性的研究，中国药学杂志.
[3]马建民/李 宏/王东风：中药缓释制剂的研究.
【关键词】临床中药学；中药师；生物多态性；控缓释制剂
1前言
近几年，我国新一轮医疗改革正式启动。在新形势与社会变革环境下，医院药师作为医疗卫生工作的重要组部分，所承担的社会责任与角色定位都将区别以往，有了崭新的变化。药师的工作不再仅仅局限于保障供应、调剂、发药等简单劳作，而要承担更多的社会责任，体现其专业性、不可替代性。临床药学是药学与临床相结合，直接面向患者，以患者为中心，实现临床用药，提高药物治疗水平的综合性应用技术学科，这是对药品质量研究评估从体外向体内的有效性与安全性的方向发展。与西药缓释制剂研究相比，中药缓释制剂的研究虽然越来越多，但中药的研究仍尚处于初始阶段，研究的深度不够。面对即将施行的药品注册管理办法，中药药剂学不得不将中药控缓释制剂的基础理论研究当做学科发展的根本方向。
2控缓释制剂的分析
2.1总体研究情况全世界新给药系统药物占总药物的 15 ％，2000年交易额近 504亿美元；2005达1043亿美元，而又以口服控缓释制剂为主，而目前中药的多成分控缓释制剂国际市场几乎空白，我国于上世纪90年代开始研究中药给 药系统，经过十多年的研究，在一些领域已取得重要进展。中药给药系统的基础研究近年来也得到了国家自然科学基金的大力支持，近些年共资助了有关 中药给药系统 的项目17项。目前国内已有2个中药缓释品种上市，10余个品种已进入或即将进人临床研究。
2.2中药控缓释制剂种类主要有雷公藤缓释片、大黄控释片、人工麝香骨架缓释双层片、左金缓释胶囊、葛根黄酮胶囊、小金丹漂胶囊、胃幽净漂浮片、外用冰片口腔贴片、丹皮酚磷脂复合物体外透皮、丹皮酚复乳型凝胶、丹参凝胶、苦参素白蛋白微球、白及微球 、草乌白蛋白微球、川芎嗪骨架片、绞股蓝皂苷微球、去氢骆驼蓬碱注射用乳剂、盐酸青藤碱口服渗透泵控释片、复方盐酸伪麻黄碱双层缓释片、茶多酚缓释微囊等，其中大部分为口服控缓释制剂。
2.3中药控缓释制剂的剂型有骨架片、膜控型缓释片、渗透泵片、多层片、胃内漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、缓释胶囊，透皮给药系统、缓释微丸、袋泡剂等。
2.4辅料有阻滞剂、骨架高分子材料载体，可分为3类，亦不溶性骨架物；溶蚀性骨架物；亲水性凝胶骨架物、增 粘剂、复盐高分子材料、药树脂，还可将药物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂质体等。缓释技术有定速释放、定位释放和定时释放3种类型。
3研究过程中面临的基础问题
3.1中药多成分药物代谢动力学研究方法学的突破，中药复方药物动力学主要回答生物体代谢的时效关系。目前传统药物动力学是建立在单成分（指标），以房室模型研究为基础的，以中央室（血液室）参数分析为核心，重在阐明药物 在机体内四大转运过程的量变规律。适合单成分、单模型、单室分析的药物动力学研究。中药及复方为多成分体系，体现多模型，多靶点霰弹效应，用传统的药物动力学方法研究中药复方必然产生：①适应多成分体系药物动力学研究的数学模型问题；②多成分的含量测定问题；③血液成 分干扰的消除问题；④中药复方药物动力学参数信息的处理问题。
3.2获取多成分总量的理化性质核心参数研究方法的突破，获取总量理化参数包括总量溶度参数、分配系数、pKa、CRH、熔点和多晶型、粉体学性质、药物动力学参数等，这是进行控缓释制剂设计的前提。单个成分可按目前传统的方法进行测定、对于多成分体系主要是测定其总量的表观参数。熔点不明显，为无定型粉末，这可以不测；pKa为表观 值，CRH按常规吸湿实验进行测定；粉体学、分配系数可按常规的方法进行测定；溶度参数测定是核心参数，是 Hil-debrand-Scatchard研究固体在真实溶液的溶解规律所引入，是药物分子所处一定化学环境内聚能的定量表达，是相似相溶原理的定量表达，因此可将其引人中药多成分相互作用溶解特性规律的研究，为中药复方分离、浓缩、配制、扩散 、释放、渗透、吸收、分布、代谢、排泄等诸过程研究奠定重要参数依据。溶度参数汁算与测定：①计算：在不需要精确数据时可根据常见化合物进行溶度参数估数，常见化合物溶度参数为烷烃7.9x4.184（J/mL）；芳香烃9.1x4.184（J/mL）；丙氧基链10.1×4.184（J/mL）；乙氧基链11.1×4.184（J/mL）。对于非挥发性液体来说可以用滴重试验快速测定；对已知摩尔内聚能△E和摩尔体积 V的药物可直接按公式 Sp=（AE/V）进行计算；对于已知物质沸点Tb（760mmH g），测定密度时的开尔文温度 K。，分子量Mw，密度D，亦可由公式Sp=（23.7Tb+0.002Tb-22950-1.986K。）（Mw-D）直接计算，对于已知结构者，还可以用其团贡献法直接进行计算；②测定：对于新化合物和结构未知物可进行溶度参数测定，方法有浊度滴定法、平衡溶胀法、粘度法、薄层色谱法、反相气相色谱法（IGC）其中以前三者常用，但结果不精确。本文在其基础上已创立了用 HPLC法测定中药多成分的溶度参数的方法，为中药控缓释释制剂制备的理论与实验研究又奠定了基础。
3.3中药多成分整体控缓释核心技术问题的突破，单成分的控缓释技术成熟，但整体控缓释中药复方多成分是中药控缓释制剂制备的核心关键技术，也必将成为本领域的技术壁垒。由于这方面研究需要很好的物理药学、数学建模及统计学知识，困难较大，目前较少有人进行深入研究。
3.4中药多成分的同时测定问题，目前多采用指纹图谱测定方法进行中药多成分同时测定研究，但应注意中药指纹图谱特征峰的响应值与检测器、分析方法的选择有关，中药指 纹图谱的建立最好选择质量型的检测器，如HPLC-ELSD、HPLC-MS检测器为佳。中药指纹图谱的分析方法目前多以指纹图谱的特征峰分离为基础，将响应值分割当作数据信息 元，进行多维向量计算相似度进行判断。
3.5中药材质量稳定性问题研究的突破，由前述可知，中药质量稳定性问题就是同母核成分稳定性问题，其特性是由其基因多态性引的，反应在成分上其各成分的构成比产生较 大的变化，与之相应的指纹图谱也有较大的变化。中药材的遗传多态性问题可从中药材的道地性得到证实，中药材的道 地性是大家共识的，其本质应是由中药材遗传因素与环境因 素两方面决定。不同环境同一药材成分不同是因适应不同环境而致稳定性的遗传变异造成的，量变体现非连续性质量性状，同一环境同一药材成分不同是由遗传多样性造成的，其群体应遵守 HaZy -Weinberg平衡定律，量变体现连续的数量性状。
3.6中药的前处理与制剂工艺技术，中药的前处理过程也 是中药缓释制剂研究的关键之一，是指中药提取、分离、纯化、浓缩、干燥的过程。这是中药缓释制剂区别于西药缓释制剂最大之处，它是中药制剂成型工艺的基础。由于缓释制剂对提取物的要求较高，只有深入研究中药的前处理技术，富集中药复方有效物质，制备成理想的控缓释制剂。由于中药提取、分离中间体的成分组群与谱效学阐明的标准成分组群存在差异，因此在进行中药活性成分组群富集时应对各提取、分离、纯化方法及工艺进行与谱效学标准成分组群相关的质量评价，建立评价标准，符合 Hardy Weinberg 平衡质量时的效果最优中药复方成分群。中药控缓释制剂工厂大规模生产工程技术的研究，在进行实验室研究的同时，应加强对生产放大工艺适应性研究，寻找到实验室工艺参数与药厂大规模生产工艺参数的相关性，建立大规模生产工程技术平台。
4结语
中药控缓释制剂制备的多项问题相互交织，制约了中药复方进行现代给药系统的研究，为此本文作者提出了解决这一难题的整体思路与方法，并展开了深 入研究，希望在未来的各方向均有所突破，相信经过为期不长的时间的努力，将有所改善。
参考文献
[1]王智民：国际医药行业发展的趋势、我国医药产业现状和对策.
[2]赵瑞芝/欧润姝/袁小红：大黄控释片的研制及其体外溶出特性的研究，中国药学杂志.
[3]马建民/李 宏/王东风：中药缓释制剂的研究.