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【中图分类号】R966【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）10
随着呼吸机在临床上应用越来越普遍，机械通气引发的肺损伤——呼吸机性肺损伤也日益引起人们的关注。呼吸机性肺损伤发生机制复杂，有气压伤、容积伤、萎陷伤、生物伤及综合作用。肺泡内细胞因子大量产生和释放入血，是导致机械性肺损伤的重要因素。有资料显示急性肺损伤（ALI）的外周血及终末细支气管肺泡灌洗液中的白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平可增高。因此，弄清细胞因子在VILI的产生机制对预防治疗VILI有着十分重要的作用。
一、细胞因子在VILI的产生机制：
机械牵张除直接影响肺组织细胞结构和通透性改变外，机械牵张还被肺组织细胞压力感受器所感知，通过跨膜信号转导机制与细胞内信号转导机制，促使炎症介质的基因表达和生物合成，造成进一步肺损伤。我们阅读相关资料，把细胞因子产生的主要途径综述如下：
1.机械牵拉信号跨膜转导机制
1.1.细胞外基质-整合素-细胞支架途径：整合素是一个机械受体，在机械信号传递中起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连，整合素可将细胞形态改变这种信号传至细胞内，它是细胞外机械信号和细胞内反应联系在一起的纽带。细胞骨架是由细胞中的微管、微丝和中间丝构成。微丝在整个细胞内扩展并施加张力，微管承载压力，中间纤维则将微管和微丝相互连接起来并将它们固定到表面膜和细胞核上，成为统一体。机械牵张可直接导致细胞骨架变形，造成骨架的解聚和肌球蛋白轻链磷酸化，影响转录因子的活化和炎症因子的合成与释放。机械通气时，整合素可被异常的机械力所激活，激活的整合素通过与局部粘附激酶、SRC家族激酶及肌动蛋白相作用，传递机械信号，激活细胞内信号转导系统并活化转录因子，引起多种炎性细胞因子的基因表达，导致生物伤。
1.2.张力敏感性阳离子通道途径：机械通气时，过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道，导致Ca2+的大量内流，细胞内Ca2+浓度升高，Ca2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一，它作为第二信使进一步激活胞内信号转导，从而促使炎症介质基因大量表达和合成，进而引起肺的炎症性生物伤。另外，在许多牵张敏感离子通道和交换器中，Na-H+交换器在机械牵张引起的作用也起到关键作用。
1.3.细胞膜的破坏途径：在肺组织中，肺泡上皮细胞起着屏障功能以及信息传导等作用，破坏肺泡-毛细血管血气屏障的完整性，便有可能引起出血性肺水肿。维持细胞膜结构的稳定对于细胞内外信息的传导也起着非常重要的作用。过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏，导致细胞内游离Ca2+大量外流，细胞外Ca2+浓度升高，通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的Ⅱ型上皮细胞，导致其内Ca2+浓度增高，进而激活PKC，最终激活核内转录因子c-fos，通过c-fos引发肺内炎症反应，引起肺损伤。
1.4.胞膜损伤性的断裂能介导核因子（NF）-κB活化：NF-κB一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内，结合到IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α等细胞因子基因的启动子序列上，导致基因表达和蛋白合成，引起肺内炎症反应。而胞膜因机械牵拉断裂直接引起NF-κB活化，进而启动核内细胞因子基因表达和合成。
2.机械牵张信号在细胞内的转导机制
2.1.第二信使信号传导：机械牵张激活细胞的第二信使信号通路，提高细胞内第二信使的浓度，进一步活化核内细胞因子转录因子，启动基因表达，调控炎症反应。Rosales等发现周期性机械牵张激活牛主动脉内皮细胞，提高了细胞内IP3和DG的浓度，这样的激活对拉伸的频率十分敏感，频率的提高或降低均会促进第二信使信号的激活。
2.2.MAPK途径：MAPK是一种非受体型丝/苏氨酸蛋白激酶，可使底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。目前认为，机械力是MAPK活化的重要激活因素。周期性机械牵张影响细胞骨架结构，进一步通过MAPK家族分级磷酸化过程激活。MAPK有两条主要激活途径，分别是酪氨酸蛋白激酶途径和G蛋白耦联受体信号途径。活化的MAPK可激活多种膜蛋白和胞浆蛋白，还可以进入细胞核内磷酸化转录因子（如NF-kB、c-myc、c-fos等），进一步调节细胞因子基因表达。
2.3.NF-kB通路：NF-kB是一种重要的核内转录因子，对许多的炎性细胞因子的表达起着重要的调控作用，也参与VILI的发病。机械刺激传入细胞内或者机械力直接导致细胞膜破坏，都可以进一步活化核内转录因子，调控炎症反应。Held等对C3H/HeJ小鼠进行机械通气使肺过度扩张，发现通过激活NF-kB，使大量炎症因子释放，导致肺损伤。
总之，机械性肺损伤的发生、发展是一系列因素引起的肺的物理性、生物性等复杂的综合作用的结果，这要求我们从多方面进行干涉，以预防或减少机械性肺损伤的发生、发展。
参考文献
1. GUAN Lan， TU Jia-hong， LI Tian-shui， et al.The role of interleukins in acute lung Injury ：experiment with rats. China Journal of Emergency Resuscitation and Disaster
Medicine，2008 ，3：728-733.
2. Rieger-Fackeldey E， Sindelar R， Jonzon， et al.Pulmonary StretchReceptor Activity During Partial Liquid Ventilation in Cats with Healthy Lungs.Biol Neonate， 2004， 86：73-80.
3. Ingber DE.Mechanosensation through integrins： cells act locally but think globally.Proc Natl Acad Sci， 2003， 100：1472-1474.
随着呼吸机在临床上应用越来越普遍，机械通气引发的肺损伤——呼吸机性肺损伤也日益引起人们的关注。呼吸机性肺损伤发生机制复杂，有气压伤、容积伤、萎陷伤、生物伤及综合作用。肺泡内细胞因子大量产生和释放入血，是导致机械性肺损伤的重要因素。有资料显示急性肺损伤（ALI）的外周血及终末细支气管肺泡灌洗液中的白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平可增高。因此，弄清细胞因子在VILI的产生机制对预防治疗VILI有着十分重要的作用。
一、细胞因子在VILI的产生机制：
机械牵张除直接影响肺组织细胞结构和通透性改变外，机械牵张还被肺组织细胞压力感受器所感知，通过跨膜信号转导机制与细胞内信号转导机制，促使炎症介质的基因表达和生物合成，造成进一步肺损伤。我们阅读相关资料，把细胞因子产生的主要途径综述如下：
1.机械牵拉信号跨膜转导机制
1.1.细胞外基质-整合素-细胞支架途径：整合素是一个机械受体，在机械信号传递中起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连，整合素可将细胞形态改变这种信号传至细胞内，它是细胞外机械信号和细胞内反应联系在一起的纽带。细胞骨架是由细胞中的微管、微丝和中间丝构成。微丝在整个细胞内扩展并施加张力，微管承载压力，中间纤维则将微管和微丝相互连接起来并将它们固定到表面膜和细胞核上，成为统一体。机械牵张可直接导致细胞骨架变形，造成骨架的解聚和肌球蛋白轻链磷酸化，影响转录因子的活化和炎症因子的合成与释放。机械通气时，整合素可被异常的机械力所激活，激活的整合素通过与局部粘附激酶、SRC家族激酶及肌动蛋白相作用，传递机械信号，激活细胞内信号转导系统并活化转录因子，引起多种炎性细胞因子的基因表达，导致生物伤。
1.2.张力敏感性阳离子通道途径：机械通气时，过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道，导致Ca2+的大量内流，细胞内Ca2+浓度升高，Ca2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一，它作为第二信使进一步激活胞内信号转导，从而促使炎症介质基因大量表达和合成，进而引起肺的炎症性生物伤。另外，在许多牵张敏感离子通道和交换器中，Na-H+交换器在机械牵张引起的作用也起到关键作用。
1.3.细胞膜的破坏途径：在肺组织中，肺泡上皮细胞起着屏障功能以及信息传导等作用，破坏肺泡-毛细血管血气屏障的完整性，便有可能引起出血性肺水肿。维持细胞膜结构的稳定对于细胞内外信息的传导也起着非常重要的作用。过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏，导致细胞内游离Ca2+大量外流，细胞外Ca2+浓度升高，通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的Ⅱ型上皮细胞，导致其内Ca2+浓度增高，进而激活PKC，最终激活核内转录因子c-fos，通过c-fos引发肺内炎症反应，引起肺损伤。
1.4.胞膜损伤性的断裂能介导核因子（NF）-κB活化：NF-κB一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内，结合到IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α等细胞因子基因的启动子序列上，导致基因表达和蛋白合成，引起肺内炎症反应。而胞膜因机械牵拉断裂直接引起NF-κB活化，进而启动核内细胞因子基因表达和合成。
2.机械牵张信号在细胞内的转导机制
2.1.第二信使信号传导：机械牵张激活细胞的第二信使信号通路，提高细胞内第二信使的浓度，进一步活化核内细胞因子转录因子，启动基因表达，调控炎症反应。Rosales等发现周期性机械牵张激活牛主动脉内皮细胞，提高了细胞内IP3和DG的浓度，这样的激活对拉伸的频率十分敏感，频率的提高或降低均会促进第二信使信号的激活。
2.2.MAPK途径：MAPK是一种非受体型丝/苏氨酸蛋白激酶，可使底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。目前认为，机械力是MAPK活化的重要激活因素。周期性机械牵张影响细胞骨架结构，进一步通过MAPK家族分级磷酸化过程激活。MAPK有两条主要激活途径，分别是酪氨酸蛋白激酶途径和G蛋白耦联受体信号途径。活化的MAPK可激活多种膜蛋白和胞浆蛋白，还可以进入细胞核内磷酸化转录因子（如NF-kB、c-myc、c-fos等），进一步调节细胞因子基因表达。
2.3.NF-kB通路：NF-kB是一种重要的核内转录因子，对许多的炎性细胞因子的表达起着重要的调控作用，也参与VILI的发病。机械刺激传入细胞内或者机械力直接导致细胞膜破坏，都可以进一步活化核内转录因子，调控炎症反应。Held等对C3H/HeJ小鼠进行机械通气使肺过度扩张，发现通过激活NF-kB，使大量炎症因子释放，导致肺损伤。
总之，机械性肺损伤的发生、发展是一系列因素引起的肺的物理性、生物性等复杂的综合作用的结果，这要求我们从多方面进行干涉，以预防或减少机械性肺损伤的发生、发展。
参考文献
1. GUAN Lan， TU Jia-hong， LI Tian-shui， et al.The role of interleukins in acute lung Injury ：experiment with rats. China Journal of Emergency Resuscitation and Disaster
Medicine，2008 ，3：728-733.
2. Rieger-Fackeldey E， Sindelar R， Jonzon， et al.Pulmonary StretchReceptor Activity During Partial Liquid Ventilation in Cats with Healthy Lungs.Biol Neonate， 2004， 86：73-80.
3. Ingber DE.Mechanosensation through integrins： cells act locally but think globally.Proc Natl Acad Sci， 2003， 100：1472-1474.