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摘要：川崎病（Kawasaki Disease，KD），是以全身血管炎性为特征性改变的一种儿童急性发热出疹性疾病，其中冠状动脉血管炎引起的冠脉瘤和狭窄所致结局最为严重，可引起冠状动脉栓塞、心肌梗死甚至于死亡。近年来，川崎病在国内发生的几率显著升高，对儿童的影响极大，在发达国家甚至是引发儿童获得性心脏病的最主要病因。基于此，本文将小儿川崎病合并冠脉损害作为重点研究对象，阐述其临床诊治的相关进展，希望对儿科临床医生有所帮助。
关键词：川崎病;冠脉损害;临床诊治进展;综述
【中图分类号】R331.3 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）02-222-02
川崎病（Kawasaki disease，KD），又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是好发于5岁以下儿童的一种病因不明的血管炎。该病主要侵犯大、中血管，其中冠状动脉血管炎引起的冠脉瘤和狭窄最为严重。此病并发的冠状动脉病变在发达国家已成为儿童最常见的后天性心脏病，因此冠状动脉的受累情况决定了KD预后[1]。故而，早期诊断可预防儿童心脏并发症的发生，并改善疾病预后，尤其重要。下面就此病合并冠脉损害的诊断和治疗的最新进展进行详细叙述。
1 川崎病合并冠脉损害诊断方法
1.1 二维超声心动图
当前，二维超声心动图是诊治及随访KD冠状动脉损害的首选检查方法。最初，日本学者以年龄划分冠脉内径大小，判断冠脉损害 。而后有学者提出，体格发育的不同造成冠状动脉内径的差异。因此，2004年美国心脏病协会推荐以Z值≥2.5为冠状动脉扩张的标准。在此基础上，2005年儿童超声心动图定量分析指南建议：对超声心动图检查结果应进行年龄、身高、体重校正，首选BSA。2017年美国更准确的界定冠脉损害分级的标准，将Z值在2～2.5之间作为冠脉扩张的标准，并按照Z值大小分为无受累、仅扩张、小型冠状动脉瘤、中型冠状动脉瘤、巨大冠状动脉瘤。
Z值是目前评估KD患儿冠状动脉损害较为准确的标准，但评估标准国内外仍存在争议。袁文芳[2]等分析原因：其一，地域、人种的不同参考值，导致回归方程及体表面积计算公式有差异。其二，可能是由于缺乏各年龄阶段超声心动图参数的正常参考值的大样本、多中心数据。因此，下一步，建议建立大样本量的儿童冠状动脉正常参考值回归方程式及均方差，最终确定评估KD患儿冠状动脉损伤的Z值标准及分级标准。
1.2 其他方法：DSA冠状动脉导管造影术（CCA）、血管内超声（IVUS）虽先后被认为是评估冠状动脉异常的金标准，但二者均为有创性检查，无法满足儿童KD患者检查及长期随访的需要[3-4]，故在临床使用受限。近年来，国内外学者利用多层螺旋CT对冠脉损害进行
评估。李小琳等[5]应用128层螺旋CT对30例川崎病患儿进行冠脉成像结果显示，30例患者中，13例显示冠脉损害，而心脏超声仅显示6例。韩铁光[6]等均运用冠状动脉IBS来定量评价KD患者冠脉病变情况，结果均提示IBS的变化可预告冠状动脉损害的早期改变，特别有助于AKD的诊断。
2 川崎病合并冠脉损害的治疗
川崎病急性期治疗主要是减轻冠脉壁炎症、预防冠脉血栓形成。Newburger等总结的川崎病急性期管理原则，对临床实践帮助较大[7]。
2.1 丙种球蛋白（IVIG） 静脉注射IVIG是急性期治疗的金标准。大量报道[8]证实，早期使用IVIG（2g/kg，10-12小时输入），可减轻血管炎症，降低KD患兒冠脉损害的发生率。建议最佳用药时间为发病后第5-10天，用药过早不但不能降低冠脉损害的发病率，还使IVIG无反应的发生率更高，而过晚则会增加冠脉瘤的发生率。
2.2 糖皮质激素（GCS） 经首剂IVIG治疗，约10%～20%患儿治疗无效，此类患儿会更容易发生冠状动脉并发症[9]。此时，可再次使用IVIG（2g/kg）[10]，也可使用糖皮质激素治疗[11]。因此美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明[12]中首次，提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和冠状动脉瘤高风险患者的初始治疗。
2.3 其他治疗 英夫利昔单抗及依那西普，前者为TNF-α单克隆抗体，能将IVIG无反应率从20%降至5%;后者是一种可溶性TNF受体，有利于控制继发感染。美国已经开始进行英夫利昔及伊那西普作为一线辅助治疗IVIG无反应的高危川崎病患儿的研究[13]。对于巨大冠状动脉瘤患儿需要长期抗凝和抗血小板治疗;对于巨大冠状动脉瘤近期发生过冠状动脉栓塞的患者，建议给予抗凝及双抗血小板（阿司匹林加波立维，或阿司匹林加潘生丁）治疗[14]。
2.5 中医治疗
多数医家认为，本病为热邪侵犯营血所致，属于温热、阳毒发斑范畴。研究者多采用卫气营血辩证，将病分为清热凉血之法，分型、分期论治[15]。近年来，川崎病的治疗更多倾向于中西医结合治疗，可使病程缩短，减少冠状动脉瘤的发生，更适合于临床推广。周优丽等[16]按中医辨证分3型治疗川崎病43例：气营两燔型治以化斑汤化裁;热毒瘀滞型治以清营汤加减;气阴两虚型治以黄芪生脉散化裁，其临床总临床有效率为95.64%。曹国敏[17]则在使用IVIG及口服阿司匹林的基础上，辨证采用加味清营汤治疗小儿川崎病36例，治愈25例，总有效率91.7%，并且结果显示中药可降低炎症因子水平，抑制炎症反应对血管损害等作用。因此，推测中药对预防冠状动脉并发症的发生是有利因素。但目前，尚无大样本试验确定疗效，亦无中药对川崎病合并血管损害患者的相关研究。
3.小结
近年来，国内外对川崎病合并血管损害的研究取得一定进展，但其病因学及发生冠脉病变的发病机制仍未明确，尚有待于进一步研究。目前，对川崎病合并冠脉损害的诊断方法仍以二维彩色多普勒为主，采用冠状动脉Z值法评估更为准确。KD急性期仍以丙种球蛋白、阿司匹林治疗为基础，并在考虑存在冠脉损失时，联合应用糖皮质激素、英夫利昔单抗、依那西普等药物。 中药通过调节机体免疫系统，可降低川崎病急性期过度的炎性反应，同时预防血栓形成，充分发挥了中医药整体调控和多因素调节的优势。临床又可根据个体及变证在基础用方下灵活加减。我们建议可开展相关前瞻性试验，以明确在基础使用IVIG、阿司匹林基础上，合并使用中药，预防冠脉动脉瘤产生、减轻冠脉损伤中的确切疗效，以更好的发挥中医药在川崎病治疗中的优势。
参考文献
[1]Soriano-Ramos M，Martinez-Del VE，Negreira CS，et al.Risk of coronary artery involvement in Kawasaki disease[J].Archivos Argentinos De Pediatria，2016，114（1）： 107-113.
[2]袁文芳，胡原，刘金桥，等.超声心动图评估川崎病患儿冠状动脉损害的研究进展[J].影像研究与医学应用.2017.9（11）：1-3.
[3]中华医学会儿科学分会心血管学组.川崎病冠状动脉病变的临床处理建议[J].中华儿科杂志，2012，50（10）：746-749.
[4]Group JJW.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequele in Kawasaki disease （JCS 2008） version[J].CircJ， 2011，9（9）：529-535.
[5]李小琳，劳国荣，付四毛，等.128层螺旋CT冠状动脉成像在诊断川崎病冠脉损害及随访中的应用价值[J].南昌大学学报，2014，54（8）：43-46.
[6]韩铁光，吴本清，梁海南，等.冠状动脉声学密度定量检测对川崎病的早期诊断价值[J].中国临床医学，2005，12（4）：682-683.
[7]Newburger JW，Takahashi M，Burns JC.Kawasaki disease[J]. Jam Coll Cardiol，2016，67（14）：1738-1749.
[8]赵有丽，刘彩霞.阿司匹林联合大剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的疗效及对血清脑利钠肽指标的影响.川北医学院学报[J].2018（33）：166-168.
[9]Uehara R，BelayE，Maddox R，et al.Analysis of Potential Risk Factors Associated With Nonresponse to Initial Intravenous Immunog lobulin Treatment Among Kavasaki Disease Patients in Japan[J]. Pediatr Infect Dis J，2008，27：155-160.
[10]杜忠东，赵地，杜军保，等.不同静脉丙种球蛋白给药方法治疗川崎病的效果比较[J].中华医学杂志，2007，87（44）：3119-3121.
[11]Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology，Cardiac Surgery Committee for Development of Acute Kawasaki Disease： report of the Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery（2012 revised version）[J].Pediatr Int，2014，56（2）：135-138.
[12]林瑶，李晓惠，石琳等.2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读.中国实用儿科杂志[J].2017（32）：641-648.
[13]Teraqucji M，Oqino H，Yoshimura K，et al.Steroid pulse therapy for children with intravenous immunoglobulin therapy-resistant Kavasaki disease： a prospective study [J].Pediatr Cardiol，2013， 34（4）： 959-963.
[14]Su D，Wang K，Qin S，et al.Safety and efficacy of warfarin plus aspirin combination therapy for giant coronary artery an eurysmse condary to Kawasaki disease：a meta-analysis[J].Cardiology， 2014，129 （1）：55-64.
[15]安娜，李晨，段保湘.等.中西醫结合治疗川崎病疗效评价.中华中医药学刊[J].2017（35）：1310-1312.
[16]周优丽，周浙生.中西医结合治疗小儿川崎病临床观察[J].浙江中医药大学，2007，31（2）：201-202.
[17]曹国敏.加味清营汤治疗小儿皮肤黏膜淋巴结综合征36 例[J].陕西中医，2008，29（11）：1483-1484.
通讯作者：晋黎（1984-），女，汉，主治医师，博士研究生在读。Email：jinli95@126.com
天津中医药大学第一附属医院 天津 300193
关键词：川崎病;冠脉损害;临床诊治进展;综述
【中图分类号】R331.3 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）02-222-02
川崎病（Kawasaki disease，KD），又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是好发于5岁以下儿童的一种病因不明的血管炎。该病主要侵犯大、中血管，其中冠状动脉血管炎引起的冠脉瘤和狭窄最为严重。此病并发的冠状动脉病变在发达国家已成为儿童最常见的后天性心脏病，因此冠状动脉的受累情况决定了KD预后[1]。故而，早期诊断可预防儿童心脏并发症的发生，并改善疾病预后，尤其重要。下面就此病合并冠脉损害的诊断和治疗的最新进展进行详细叙述。
1 川崎病合并冠脉损害诊断方法
1.1 二维超声心动图
当前，二维超声心动图是诊治及随访KD冠状动脉损害的首选检查方法。最初，日本学者以年龄划分冠脉内径大小，判断冠脉损害 。而后有学者提出，体格发育的不同造成冠状动脉内径的差异。因此，2004年美国心脏病协会推荐以Z值≥2.5为冠状动脉扩张的标准。在此基础上，2005年儿童超声心动图定量分析指南建议：对超声心动图检查结果应进行年龄、身高、体重校正，首选BSA。2017年美国更准确的界定冠脉损害分级的标准，将Z值在2～2.5之间作为冠脉扩张的标准，并按照Z值大小分为无受累、仅扩张、小型冠状动脉瘤、中型冠状动脉瘤、巨大冠状动脉瘤。
Z值是目前评估KD患儿冠状动脉损害较为准确的标准，但评估标准国内外仍存在争议。袁文芳[2]等分析原因：其一，地域、人种的不同参考值，导致回归方程及体表面积计算公式有差异。其二，可能是由于缺乏各年龄阶段超声心动图参数的正常参考值的大样本、多中心数据。因此，下一步，建议建立大样本量的儿童冠状动脉正常参考值回归方程式及均方差，最终确定评估KD患儿冠状动脉损伤的Z值标准及分级标准。
1.2 其他方法：DSA冠状动脉导管造影术（CCA）、血管内超声（IVUS）虽先后被认为是评估冠状动脉异常的金标准，但二者均为有创性检查，无法满足儿童KD患者检查及长期随访的需要[3-4]，故在临床使用受限。近年来，国内外学者利用多层螺旋CT对冠脉损害进行
评估。李小琳等[5]应用128层螺旋CT对30例川崎病患儿进行冠脉成像结果显示，30例患者中，13例显示冠脉损害，而心脏超声仅显示6例。韩铁光[6]等均运用冠状动脉IBS来定量评价KD患者冠脉病变情况，结果均提示IBS的变化可预告冠状动脉损害的早期改变，特别有助于AKD的诊断。
2 川崎病合并冠脉损害的治疗
川崎病急性期治疗主要是减轻冠脉壁炎症、预防冠脉血栓形成。Newburger等总结的川崎病急性期管理原则，对临床实践帮助较大[7]。
2.1 丙种球蛋白（IVIG） 静脉注射IVIG是急性期治疗的金标准。大量报道[8]证实，早期使用IVIG（2g/kg，10-12小时输入），可减轻血管炎症，降低KD患兒冠脉损害的发生率。建议最佳用药时间为发病后第5-10天，用药过早不但不能降低冠脉损害的发病率，还使IVIG无反应的发生率更高，而过晚则会增加冠脉瘤的发生率。
2.2 糖皮质激素（GCS） 经首剂IVIG治疗，约10%～20%患儿治疗无效，此类患儿会更容易发生冠状动脉并发症[9]。此时，可再次使用IVIG（2g/kg）[10]，也可使用糖皮质激素治疗[11]。因此美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明[12]中首次，提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和冠状动脉瘤高风险患者的初始治疗。
2.3 其他治疗 英夫利昔单抗及依那西普，前者为TNF-α单克隆抗体，能将IVIG无反应率从20%降至5%;后者是一种可溶性TNF受体，有利于控制继发感染。美国已经开始进行英夫利昔及伊那西普作为一线辅助治疗IVIG无反应的高危川崎病患儿的研究[13]。对于巨大冠状动脉瘤患儿需要长期抗凝和抗血小板治疗;对于巨大冠状动脉瘤近期发生过冠状动脉栓塞的患者，建议给予抗凝及双抗血小板（阿司匹林加波立维，或阿司匹林加潘生丁）治疗[14]。
2.5 中医治疗
多数医家认为，本病为热邪侵犯营血所致，属于温热、阳毒发斑范畴。研究者多采用卫气营血辩证，将病分为清热凉血之法，分型、分期论治[15]。近年来，川崎病的治疗更多倾向于中西医结合治疗，可使病程缩短，减少冠状动脉瘤的发生，更适合于临床推广。周优丽等[16]按中医辨证分3型治疗川崎病43例：气营两燔型治以化斑汤化裁;热毒瘀滞型治以清营汤加减;气阴两虚型治以黄芪生脉散化裁，其临床总临床有效率为95.64%。曹国敏[17]则在使用IVIG及口服阿司匹林的基础上，辨证采用加味清营汤治疗小儿川崎病36例，治愈25例，总有效率91.7%，并且结果显示中药可降低炎症因子水平，抑制炎症反应对血管损害等作用。因此，推测中药对预防冠状动脉并发症的发生是有利因素。但目前，尚无大样本试验确定疗效，亦无中药对川崎病合并血管损害患者的相关研究。
3.小结
近年来，国内外对川崎病合并血管损害的研究取得一定进展，但其病因学及发生冠脉病变的发病机制仍未明确，尚有待于进一步研究。目前，对川崎病合并冠脉损害的诊断方法仍以二维彩色多普勒为主，采用冠状动脉Z值法评估更为准确。KD急性期仍以丙种球蛋白、阿司匹林治疗为基础，并在考虑存在冠脉损失时，联合应用糖皮质激素、英夫利昔单抗、依那西普等药物。 中药通过调节机体免疫系统，可降低川崎病急性期过度的炎性反应，同时预防血栓形成，充分发挥了中医药整体调控和多因素调节的优势。临床又可根据个体及变证在基础用方下灵活加减。我们建议可开展相关前瞻性试验，以明确在基础使用IVIG、阿司匹林基础上，合并使用中药，预防冠脉动脉瘤产生、减轻冠脉损伤中的确切疗效，以更好的发挥中医药在川崎病治疗中的优势。
参考文献
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[4]Group JJW.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequele in Kawasaki disease （JCS 2008） version[J].CircJ， 2011，9（9）：529-535.
[5]李小琳，劳国荣，付四毛，等.128层螺旋CT冠状动脉成像在诊断川崎病冠脉损害及随访中的应用价值[J].南昌大学学报，2014，54（8）：43-46.
[6]韩铁光，吴本清，梁海南，等.冠状动脉声学密度定量检测对川崎病的早期诊断价值[J].中国临床医学，2005，12（4）：682-683.
[7]Newburger JW，Takahashi M，Burns JC.Kawasaki disease[J]. Jam Coll Cardiol，2016，67（14）：1738-1749.
[8]赵有丽，刘彩霞.阿司匹林联合大剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的疗效及对血清脑利钠肽指标的影响.川北医学院学报[J].2018（33）：166-168.
[9]Uehara R，BelayE，Maddox R，et al.Analysis of Potential Risk Factors Associated With Nonresponse to Initial Intravenous Immunog lobulin Treatment Among Kavasaki Disease Patients in Japan[J]. Pediatr Infect Dis J，2008，27：155-160.
[10]杜忠东，赵地，杜军保，等.不同静脉丙种球蛋白给药方法治疗川崎病的效果比较[J].中华医学杂志，2007，87（44）：3119-3121.
[11]Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology，Cardiac Surgery Committee for Development of Acute Kawasaki Disease： report of the Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery（2012 revised version）[J].Pediatr Int，2014，56（2）：135-138.
[12]林瑶，李晓惠，石琳等.2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读.中国实用儿科杂志[J].2017（32）：641-648.
[13]Teraqucji M，Oqino H，Yoshimura K，et al.Steroid pulse therapy for children with intravenous immunoglobulin therapy-resistant Kavasaki disease： a prospective study [J].Pediatr Cardiol，2013， 34（4）： 959-963.
[14]Su D，Wang K，Qin S，et al.Safety and efficacy of warfarin plus aspirin combination therapy for giant coronary artery an eurysmse condary to Kawasaki disease：a meta-analysis[J].Cardiology， 2014，129 （1）：55-64.
[15]安娜，李晨，段保湘.等.中西醫结合治疗川崎病疗效评价.中华中医药学刊[J].2017（35）：1310-1312.
[16]周优丽，周浙生.中西医结合治疗小儿川崎病临床观察[J].浙江中医药大学，2007，31（2）：201-202.
[17]曹国敏.加味清营汤治疗小儿皮肤黏膜淋巴结综合征36 例[J].陕西中医，2008，29（11）：1483-1484.
通讯作者：晋黎（1984-），女，汉，主治医师，博士研究生在读。Email：jinli95@126.com
天津中医药大学第一附属医院 天津 300193