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中图分类号：R563
文献标识码： A
文章编号： 1672-3783(2008)-9-0020-03
【摘 要】 目的 观察布地奈德雾化对慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重期患者治疗的临床疗效。方法 90例COPD急性加重期(肺功能FEV1在60%~25%)住院患者随机分为地奈德雾化治疗组、甲强龙针剂静脉滴注组和对照组。观察3组患者在入院时、入院第3天和第5天的临床表现、肺功能和动脉血气变化及副作用情况。结果 入院后第3天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、PaCO2改善程度均优于空白对照组(P<0.05)；第5天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、FEV1和PaO2,PaCO2改善程度均明显优于对照组(P<0.05),而布地奈德组与甲强龙组间差异无统计学意义(P>0.05)。布地奈德组的副作用明显少于甲强龙组(P<0.05)，与对照组相仿(P>0.05)。结论 布地奈德雾化治疗是COPD急性加重期患者激素治疗的有效选择。
【关键词】慢性阻塞性肺病 急性加重期 布地奈德 甲强龙
Clinical Comparison of Using Dexamethasone by Local
and Systemic method in the treatment of Acute Exacerbation of COPD
WU Jin-zhu
XuYi County People's Hospital ,XuYi 211700,Jiangsu , China
【Abstract】Objective To evaluate the effect of Nebulized Budesonide (NB) in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsNinety COPD patients with acute exacerbation and lung function FEV1of 60%-25% were randomized into 3 groups: nebulized Budesonide(NB) group ,Methylprednisolone( MP) group and placebo-control group. The dyspnea score, post-bronchodilator FEV1, arterial blood gas analysis were measured in admission (d0) and d3,d5 of admission. And the adverse effects were evaluated at the same time. Data w ere statistically analyzed by SPSS windows 11.5software. Results The changes of dyspnea score and PaCO2 at d3 in patients with active treatments were greater than those in placebo group (P<0.05).And the changes of dyspnea score, post-bronchodilator FEV1, arterial blood gas analysis (Pa02,PaC02) in patients with active treatments were much greater than those in placebo group (P <0.05).However, the difference between NB group and MP groups was not statistically significant (P>0.05).The adverse effect in NB group was similar to that in placebo group and less than that in MP group. Conclusion Both NB and Methylprednisolone improved airflow obstruction in COPD patients with acute exacerbation when compared with placebo.
【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbation;Budesonide;Methylprednisolone
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见病、多发病，全身性激素联合支气管扩张剂、抗感染等治疗可促进COPD急性加重患者症状的快速恢复，缩短住院时间，在临床上已达成共识[1]。但由于COPD急性加重期患者常合并反复呼吸道感染，且又多为老年人，使用全身激素可出现诸多如高血糖、感染加重、肌萎缩等不良反应，因而使用受到了限制。吸入激素治疗可在局部保持较高的浓度，产生有效的抗炎效应，尤其对全身的影响小。全球哮喘防治创议(GINA)推荐吸入性激素可以取代口服与静脉内使用激素来治疗哮喘的急性发作[2]，而COPD与支气管哮喘均属气流受限的慢性气道炎症疾病。为比较吸入激素是否也可以取代全身性激素来治疗COPD急性加重期患者，我们采用布地奈德雾化吸入的方法，评价其治疗COPD急性加重期患者的有效性与安全性，现报道
如下:
1 资料和方法
1.1 一般资料 选择2005年2月~2007年4月入住本院的COPD急性加重期患者90例。入选标准:(1)符合COPD全球防治创议(GOLD)COPD急性加重期诊断标准[3]；(2)第1秒用力呼气容量(FEV1)在25%~60%预计值之间。主要排除标准:(1)合并呼吸衰竭需要机械通气；(2)确诊支气管哮喘；(3)长期使用激素或30d内全身使用过激素；(4)合并心力衰竭等其它严重的全身疾病；(5)有精神疾病、严重糖尿病等激素使用禁忌证。根据人院时间先后给患者编号，再按随机数字表法将90例患者随机分为布地奈德组、甲强龙组和对照组3组。
1.2 方法 布地奈德组患者给予布地奈德混悬液(商品名:普米克令舒，AstraZeneca公司生产)2mg氧驱动雾化治疗，4次/d；甲强龙组患者给予甲基强的松龙针剂(辉瑞公司生产)40mg静脉滴注，2次/d；对照组不使用任何激素，治疗观察期均为5d。所有受试者在治疗期间按上述治疗方案再接受GOLD方案中包括支气管扩张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药物联合雾化、茶碱等)、抗生素和氧疗在内的常规治疗。入选后患者人院时和入院后第3天、第5天进行临床评分(咳嗽、喘息和哮鸣音)、支气管扩张剂使用后肺功能测定和停吸氧后动脉血气分析。由0-3分法分别对3项症状和体征(咳嗽、喘息和哮鸣音)进行临床评分，前2项由患者自主评估，后1项由医生评分，然后累积3项总分。动脉血气分析 (停吸氧1h后采血)包括PaO2,PaCO2。肺功能检查:吸人支气管扩张剂(沙丁胺醇，商品名:万托林，英国葛兰素史克公司生产)15min后测试，测试指标主要为FEV1绝对值变化。试验期间进行药物安全性评价，观察有关激素使用后的副作用，包括试验期间所有临床和实验室检测异常，所有患者均完成试验。
1.3 统计学处理应用SPSS 11.5软件包对所有数据进行统计学分析，计量资料以x±s表示，3组间各指标的比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 3组间性别、年龄、临床评分、肺功能和血气分析见表1。各组间数据比较经方差分析和χ2检验，无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。
2.2 3组患者治疗后临床评分、肺功能、血气分析比较 见表2。
表2 治疗后临床评分、肺功能、血气分析比较
表2示，入院后第3天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、PaCO2改善程度均优于对照组；而FEV1、PaO2改善情况3组之间差别无统计学意义；入院后第5天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、FEV1和动脉血气变化(PaO2、PaCO2)改善程度均明显优于对照组，而布地奈德组与甲强龙组间差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.3 副作用评价在整个试验观察期间，患者均无严重的副作用发生。甲强龙组患者胃部不适5例，出现睡眠障碍3例，出现不同程度药物相关性血糖增高2例，停药后改善，不良反应发生率为28.5%；布地奈德组患者口腔霉菌感染1例，胃部不适1例，不良反应发生率为6.3%；而对照组胃部不适仅1例，不良反应发生率为3.6%。布地奈德组的副作用(不良反应发生率)明显少于甲强龙组(χ2=5.71,P<0.05)，与对照组相仿(χ2=0.24,P>0.05)。
3 讨论
不完全可逆的气流受限是COPD的特征，而且肺功能呈进行性下降。目前对COPD的发病机制尚未十分明了，普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。虽然近来反复强调COPD是一种可预防和可治疗的疾病，但现有的治疗选择仍然非常有限。目前的治疗着重于改善症状，不能有效地减缓肺功能的下降。全身性皮质类固醇激素早已被用于治疗COPD急性加重期，并且得到广泛的认可和肯定[1]。因此，GOLD已开始将全身应用激素列入COPD急性加重期的治疗规范中。糖皮质激素可加速COPD急性加重期阻塞性气流流速的恢复，改善患者肺功能，缓解气喘、呼吸困难、咳嗽咳痰等症状，因而缩短了住院天数[4]。但是由于糖皮质激素的不良反应与个体的药物积累有关，若COPD反复急性发作，则药物累积量增高，并发症的发生率也会显著升高。因此，使用全身性激素治疗COPD急性加重期患者是令人担忧的。
吸入性激素具有较强的局部抗炎作用和较小的全身副作用[5]。本文资料显示在治疗第3天，布地奈德雾化治疗和静脉推注甲强龙虽然在FEV1和PaO2方面改善不明显，但临床评分及PaCO2改善明显。在治疗第5天，布地奈德雾化治疗在改善患者的临床症状及FEV1、PaO2和PaCO2更为明显，但与使用甲强龙后患者的效果相仿，与对照组比较差异显著。本文资料还显示，布地奈德雾化治疗在改善PaO2方面的疗效不如全身使用激素佳，且甲强龙组患者的FEV1较布地奈德组患者明显增加，这可能与COPD患者急性加重期存在一定程度的全身反应有关。Francois等[6]的研究也显示布地奈德雾化治疗有助于COPD急性加重期症状的改善。
在副反应方面，由于COPD患者多为老年人，常合并其他系统疾病，全身使用激素可能造成其他多方面的影响，如血糖增高、骨代谢异常、免疫力受抑制等，本文甲强龙组患者虽无严重不良反应，这与未作远期观察有关。使用吸入性激素能明显降低患者全身激素累积量，大大降低激素相关并发症的出现。使用吸入性激素患者最常见的不良反应是发音困难、声嘶、口咽部念珠菌感染，与药物使用剂量和使用时间有密切关系。Pauwels RA等[7]和Burge PS等[8]认为患者对吸入性激素的耐受性良好，与全身应用激素比较，肾上腺抑制、继发感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死发生率要低得多，且其程度也轻得多。而对于吸入性激素治疗COPD急性加重期患者，治疗时间短，不良反应更少。本文布地奈德组患者仅1例口腔感染霉菌，1例胃部不适，较甲强龙组明显少。
所以，雾化吸入布地奈德和静脉使用甲强龙治疗均能改善COPD急性加重期患者的气流阻塞及急性加重期症状，但布地奈德雾化吸入对全身的影响较甲强龙针剂小，不良反应发生率低。笔者认为，布地奈德雾化吸入可以取代全身使用激素治疗COPD急性加重期患者，尤其在全身使用激素有明显禁忌证时。但大剂量、长时间吸入布地奈德的临床疗效及不良反应有待于今后的进一步临床观察与研究。
参考文献:
［1］ Albert P,Calverley PM. Drugs (including oxygen) in severe COPD. Eur Respir J, 2008,31:1114-1124.
［2］ Bousquet J, Clark TJ, Hurd S, et al. GINA guidelines on asthma and beyond. Allergy, 2007, 62:102-112.
［3］ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis ,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Excutive summary book.w ww.goldcopd.com.
［4］ Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, et al. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest, 2001,119:726-730.
［5］ Kraft WK, Steiger B, Beussink D, et al. The pharmacokinetics of nebulized nanocrystal budesonide suspension in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2004,44:67-72.
［6］ Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165:698-703.
［7］ Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med, 1999,3 40:1948-1953.
［8］ Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. On behalf of the ISOLDE Study Investigators. Randomised, double blind, placebo controlled study off futicasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ESOLDE trial. BMJ, 2000, 320:1297-1303.
文献标识码： A
文章编号： 1672-3783(2008)-9-0020-03
【摘 要】 目的 观察布地奈德雾化对慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重期患者治疗的临床疗效。方法 90例COPD急性加重期(肺功能FEV1在60%~25%)住院患者随机分为地奈德雾化治疗组、甲强龙针剂静脉滴注组和对照组。观察3组患者在入院时、入院第3天和第5天的临床表现、肺功能和动脉血气变化及副作用情况。结果 入院后第3天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、PaCO2改善程度均优于空白对照组(P<0.05)；第5天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、FEV1和PaO2,PaCO2改善程度均明显优于对照组(P<0.05),而布地奈德组与甲强龙组间差异无统计学意义(P>0.05)。布地奈德组的副作用明显少于甲强龙组(P<0.05)，与对照组相仿(P>0.05)。结论 布地奈德雾化治疗是COPD急性加重期患者激素治疗的有效选择。
【关键词】慢性阻塞性肺病 急性加重期 布地奈德 甲强龙
Clinical Comparison of Using Dexamethasone by Local
and Systemic method in the treatment of Acute Exacerbation of COPD
WU Jin-zhu
XuYi County People's Hospital ,XuYi 211700,Jiangsu , China
【Abstract】Objective To evaluate the effect of Nebulized Budesonide (NB) in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsNinety COPD patients with acute exacerbation and lung function FEV1of 60%-25% were randomized into 3 groups: nebulized Budesonide(NB) group ,Methylprednisolone( MP) group and placebo-control group. The dyspnea score, post-bronchodilator FEV1, arterial blood gas analysis were measured in admission (d0) and d3,d5 of admission. And the adverse effects were evaluated at the same time. Data w ere statistically analyzed by SPSS windows 11.5software. Results The changes of dyspnea score and PaCO2 at d3 in patients with active treatments were greater than those in placebo group (P<0.05).And the changes of dyspnea score, post-bronchodilator FEV1, arterial blood gas analysis (Pa02,PaC02) in patients with active treatments were much greater than those in placebo group (P <0.05).However, the difference between NB group and MP groups was not statistically significant (P>0.05).The adverse effect in NB group was similar to that in placebo group and less than that in MP group. Conclusion Both NB and Methylprednisolone improved airflow obstruction in COPD patients with acute exacerbation when compared with placebo.
【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbation;Budesonide;Methylprednisolone
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见病、多发病，全身性激素联合支气管扩张剂、抗感染等治疗可促进COPD急性加重患者症状的快速恢复，缩短住院时间，在临床上已达成共识[1]。但由于COPD急性加重期患者常合并反复呼吸道感染，且又多为老年人，使用全身激素可出现诸多如高血糖、感染加重、肌萎缩等不良反应，因而使用受到了限制。吸入激素治疗可在局部保持较高的浓度，产生有效的抗炎效应，尤其对全身的影响小。全球哮喘防治创议(GINA)推荐吸入性激素可以取代口服与静脉内使用激素来治疗哮喘的急性发作[2]，而COPD与支气管哮喘均属气流受限的慢性气道炎症疾病。为比较吸入激素是否也可以取代全身性激素来治疗COPD急性加重期患者，我们采用布地奈德雾化吸入的方法，评价其治疗COPD急性加重期患者的有效性与安全性，现报道
如下:
1 资料和方法
1.1 一般资料 选择2005年2月~2007年4月入住本院的COPD急性加重期患者90例。入选标准:(1)符合COPD全球防治创议(GOLD)COPD急性加重期诊断标准[3]；(2)第1秒用力呼气容量(FEV1)在25%~60%预计值之间。主要排除标准:(1)合并呼吸衰竭需要机械通气；(2)确诊支气管哮喘；(3)长期使用激素或30d内全身使用过激素；(4)合并心力衰竭等其它严重的全身疾病；(5)有精神疾病、严重糖尿病等激素使用禁忌证。根据人院时间先后给患者编号，再按随机数字表法将90例患者随机分为布地奈德组、甲强龙组和对照组3组。
1.2 方法 布地奈德组患者给予布地奈德混悬液(商品名:普米克令舒，AstraZeneca公司生产)2mg氧驱动雾化治疗，4次/d；甲强龙组患者给予甲基强的松龙针剂(辉瑞公司生产)40mg静脉滴注，2次/d；对照组不使用任何激素，治疗观察期均为5d。所有受试者在治疗期间按上述治疗方案再接受GOLD方案中包括支气管扩张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药物联合雾化、茶碱等)、抗生素和氧疗在内的常规治疗。入选后患者人院时和入院后第3天、第5天进行临床评分(咳嗽、喘息和哮鸣音)、支气管扩张剂使用后肺功能测定和停吸氧后动脉血气分析。由0-3分法分别对3项症状和体征(咳嗽、喘息和哮鸣音)进行临床评分，前2项由患者自主评估，后1项由医生评分，然后累积3项总分。动脉血气分析 (停吸氧1h后采血)包括PaO2,PaCO2。肺功能检查:吸人支气管扩张剂(沙丁胺醇，商品名:万托林，英国葛兰素史克公司生产)15min后测试，测试指标主要为FEV1绝对值变化。试验期间进行药物安全性评价，观察有关激素使用后的副作用，包括试验期间所有临床和实验室检测异常，所有患者均完成试验。
1.3 统计学处理应用SPSS 11.5软件包对所有数据进行统计学分析，计量资料以x±s表示，3组间各指标的比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 3组间性别、年龄、临床评分、肺功能和血气分析见表1。各组间数据比较经方差分析和χ2检验，无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。
2.2 3组患者治疗后临床评分、肺功能、血气分析比较 见表2。
表2 治疗后临床评分、肺功能、血气分析比较
表2示，入院后第3天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、PaCO2改善程度均优于对照组；而FEV1、PaO2改善情况3组之间差别无统计学意义；入院后第5天布地奈德组和甲强龙组的临床评分、FEV1和动脉血气变化(PaO2、PaCO2)改善程度均明显优于对照组，而布地奈德组与甲强龙组间差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.3 副作用评价在整个试验观察期间，患者均无严重的副作用发生。甲强龙组患者胃部不适5例，出现睡眠障碍3例，出现不同程度药物相关性血糖增高2例，停药后改善，不良反应发生率为28.5%；布地奈德组患者口腔霉菌感染1例，胃部不适1例，不良反应发生率为6.3%；而对照组胃部不适仅1例，不良反应发生率为3.6%。布地奈德组的副作用(不良反应发生率)明显少于甲强龙组(χ2=5.71,P<0.05)，与对照组相仿(χ2=0.24,P>0.05)。
3 讨论
不完全可逆的气流受限是COPD的特征，而且肺功能呈进行性下降。目前对COPD的发病机制尚未十分明了，普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。虽然近来反复强调COPD是一种可预防和可治疗的疾病，但现有的治疗选择仍然非常有限。目前的治疗着重于改善症状，不能有效地减缓肺功能的下降。全身性皮质类固醇激素早已被用于治疗COPD急性加重期，并且得到广泛的认可和肯定[1]。因此，GOLD已开始将全身应用激素列入COPD急性加重期的治疗规范中。糖皮质激素可加速COPD急性加重期阻塞性气流流速的恢复，改善患者肺功能，缓解气喘、呼吸困难、咳嗽咳痰等症状，因而缩短了住院天数[4]。但是由于糖皮质激素的不良反应与个体的药物积累有关，若COPD反复急性发作，则药物累积量增高，并发症的发生率也会显著升高。因此，使用全身性激素治疗COPD急性加重期患者是令人担忧的。
吸入性激素具有较强的局部抗炎作用和较小的全身副作用[5]。本文资料显示在治疗第3天，布地奈德雾化治疗和静脉推注甲强龙虽然在FEV1和PaO2方面改善不明显，但临床评分及PaCO2改善明显。在治疗第5天，布地奈德雾化治疗在改善患者的临床症状及FEV1、PaO2和PaCO2更为明显，但与使用甲强龙后患者的效果相仿，与对照组比较差异显著。本文资料还显示，布地奈德雾化治疗在改善PaO2方面的疗效不如全身使用激素佳，且甲强龙组患者的FEV1较布地奈德组患者明显增加，这可能与COPD患者急性加重期存在一定程度的全身反应有关。Francois等[6]的研究也显示布地奈德雾化治疗有助于COPD急性加重期症状的改善。
在副反应方面，由于COPD患者多为老年人，常合并其他系统疾病，全身使用激素可能造成其他多方面的影响，如血糖增高、骨代谢异常、免疫力受抑制等，本文甲强龙组患者虽无严重不良反应，这与未作远期观察有关。使用吸入性激素能明显降低患者全身激素累积量，大大降低激素相关并发症的出现。使用吸入性激素患者最常见的不良反应是发音困难、声嘶、口咽部念珠菌感染，与药物使用剂量和使用时间有密切关系。Pauwels RA等[7]和Burge PS等[8]认为患者对吸入性激素的耐受性良好，与全身应用激素比较，肾上腺抑制、继发感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死发生率要低得多，且其程度也轻得多。而对于吸入性激素治疗COPD急性加重期患者，治疗时间短，不良反应更少。本文布地奈德组患者仅1例口腔感染霉菌，1例胃部不适，较甲强龙组明显少。
所以，雾化吸入布地奈德和静脉使用甲强龙治疗均能改善COPD急性加重期患者的气流阻塞及急性加重期症状，但布地奈德雾化吸入对全身的影响较甲强龙针剂小，不良反应发生率低。笔者认为，布地奈德雾化吸入可以取代全身使用激素治疗COPD急性加重期患者，尤其在全身使用激素有明显禁忌证时。但大剂量、长时间吸入布地奈德的临床疗效及不良反应有待于今后的进一步临床观察与研究。
参考文献:
［1］ Albert P,Calverley PM. Drugs (including oxygen) in severe COPD. Eur Respir J, 2008,31:1114-1124.
［2］ Bousquet J, Clark TJ, Hurd S, et al. GINA guidelines on asthma and beyond. Allergy, 2007, 62:102-112.
［3］ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis ,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Excutive summary book.w ww.goldcopd.com.
［4］ Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, et al. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest, 2001,119:726-730.
［5］ Kraft WK, Steiger B, Beussink D, et al. The pharmacokinetics of nebulized nanocrystal budesonide suspension in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2004,44:67-72.
［6］ Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165:698-703.
［7］ Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med, 1999,3 40:1948-1953.
［8］ Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. On behalf of the ISOLDE Study Investigators. Randomised, double blind, placebo controlled study off futicasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ESOLDE trial. BMJ, 2000, 320:1297-1303.