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摘要：目的 观察与评价内镜下化疗粒子植入联合食管支架置入术治疗晚期食管癌的临床可行性及疗效。方法 选择59例失去手术治疗机会的晚期食管癌患者，病理证实为食管鳞癌。患者随机分为两组，A组为单纯支架组，B组为支架加化疗粒子植入组。比较两组患者的生存率、临床症状缓解率及并发症发生率。结果 ①两组患者在吞咽困难症状缓解及并发症发生率方面无差别 ②B组患者的6、9、12个月的生存率明显高于A组。结论 内镜下化疗粒子植入联合食管支架置入术治疗晚期食管癌的方法可行，其临床疗效明显优于单纯支架置入术。
关键词：化疗粒子植入;支架置入术;食管癌
食管癌是常见的恶性肿瘤之一，世界上约60%的食管癌发生在中国，且检出率有逐年升高的趋势[1]，但多数患者已失去手术机会。放射治疗是中、晚期食管癌主要姑息治疗手段，在实际放疗工作中，部分病人常因癌肿梗阻无法进食造成全身营养不良，以及放疗过程中各种并发症而终止放疗。近年来，随着腔内支架置入术的不断发展与完善，为晚期食管癌患者提供了良好的姑息治疗方法，可明显改善进食困难，提高生活质量，延长寿命。本研究通过对无法手术切除的中晚期食管癌患者行内镜下内镜下化疗粒子植入联合金属支架置入术，综合评估联合治疗的临床疗效。
1 材料与方法
1.1 一般资料
选取2009年7月至2013年12月间失去手术治疗指征的晚期食管癌患者59例，病理证实为鳞癌，均为3级以上吞咽困难，将患者随机分为单纯支架组（A组）和化疗离子联合治疗组（B组）。患者随机分为A、B两组。其中，A组28例，年龄60-83岁，平均69.3岁，男性16例，女性12例;B组31例，年龄 55-78岁，平均68.8岁，男性15例，女性16例。两组患者在吞咽困难分级等临床特征基本相似（P>0.05）。
胃镜为Olympus260型。食管支架为南京微创公司生产的覆膜钛镍合金记忆支架。离子植入器为济南新华鲁抗医疗器械有限公司生产的RC-BE150型消化内镜离子植入器，可与钳道2.8mm及以上的内镜配合使用。其前端穿刺针孔内预置入化疗药物5-FU制成的缓释粒子中人氟安4粒（每粒含5-FU1.67mg），简称化疗离子.操作前预先装置4副植入器备用。
1.2方法：
单纯支架组（A组）：术前常规行食管吞钡摄片，了解狭窄的部位、范围、长度、成角情况和有无食管气管瘘。术前准备同常规胃镜检查。内镜抵达狭窄病灶上方，在X线监视下置入导丝，通过狭窄至胃内后退出内镜，沿导丝分别用不同规格气囊扩张器依次扩张，直到内镜能通过。扩张成功后再送入胃镜，观察病灶形状与长度，并准确测量上下缘距门齿的距离，以确定合适的支架，将支架装入置入器，在置入器下缘支架所需按放位置处用记号笔画一记号（门齿距病变下缘的距离再加2cm），在钢丝引导下将支架置入器送入所标定的位置，缓慢释放，待支架自动展开后1-2min，再将置入器及导丝一并退出，最后将胃镜送至支架上缘观察支架置入位置及张开情况。支架两端均超过病灶1.5-2cm，直径为1.8cm。支架置入后4-6h温流质饮食，3-5d后行X线透视和摄片复查，检查支架开放和是否移位。
化疗离子联合治疗组（B组）：术前准备及病变狭窄段扩张同单纯支架组。病变狭窄段扩张成功后，内镜达病变部位，经内镜观察定位后，化疗粒子植入器通过内镜活检孔道，多点植入化疗离子，植入器注射针穿入隆起癌肿组织内，深度5-10mm左右，每次注入化疗离子3-4粒。注意勿于溃疡灶内注射化疗离子，以免发生穿孔。每例患者癌灶内注入化疗离子40-50粒不等。全组患者平均注入剂量70mg。支架置入及术后处理同单纯支架组。
1、3观察、随访及处理：
两组均每月随访1次，观察临床症状、体症、生存率、支架及放疗并发症等，总结比较：（1）支架放置后的症状改善及并发症发生率;（2）不同组别病人的3、6、9、12个月的生存率;（3）两组病人的并发症及处理方法。
1、4统计学处理：
本研究中部分临床数据以均数±标准差表示，组间及同组间前后比较采用t检验。
2 结 果
2.1 支架置入前后不同时期患者吞咽困难程度改善情况。
从表1可以看出，支架置入前病人基本无法进食，支架植入后吞咽困难获得明显改善（P<0.01），在以后不同时期随访中，虽然存活例数减少，但存活着者均能进半流质饮食。两组病人在术后吞咽困难改善程度方面无明显差异。（P>0.05）。
表1 两组患者支架安置后不同阶段吞咽困难评分（均数±标准差）
A组
（病人存活数）
B组
（病人存活数）
支架术前
术后1周
术后3个月
术后6个月
术后9个月
术后12个月
3.75±0.44（28）
1.39±0.69#（28）
1.57±0.50（23）
1.71±0.59（11）
1.86±0.59（7）
1.82±0.61#（3）
3.52±0.51（31）
1.00±0.77#（31）
1.26±0.58（27）
1.32±0.58（21）
1.42±0.67（15）
1.35±0.66#（12）
#为支架置入前后吞咽困难评分比较P<0.01
2.2 两组患者在3、6、9、12个月的生存率情况。 从表2可以看出联合治疗组（B组）其6个月，9个月及12个月生存率明显高于单纯支架组（A组）（P<0.01）。
表2 两组患者在3、6、9、12个月的生存率情况
A组病人存活数
B组病人存活数
（生存率）
支架术前
术后3个月
术后6个月
术后9个月
术后12个月
28
23（82.1）
11（39.3）1
7（25.0）2
3（10.7）
31
27（87.1）
21（67.7）1
15（53.6）2
12（38.7）3
1P<0.01 2P<0.01，3P<0.01
2.3 支架置入术后的并发症及处理。
59例患者支架置入均一次成功，术后3-5天摄片复查未见支架移位且膨胀良好，功能基本正常，术后两组不良反应及并发症如下：大部分病人在支架置入后均有不同程度胸痛，但程度较轻，且在3-5d消失。胸骨后疼痛不适，其中A组15例，B组11例，可耐受，持续3-5天后缓解。胃食管返流症状，其中A组6例，B组5例，予以抑酸、促动力等治疗好转。支架移位，其中A组1例，B组0例，患者再次植入支架。少数患者出现食物嵌顿，其中A组1例，B组2例;术后3个月后再狭窄其中A组8例，B组2例，再次予以镜下治疗。无食管-气管瘘、支架脱落及心率失常出现。随访患者，均食欲改善，体重增加，生活质量明显提高。
3 讨 论
近几年来，随着社会老龄化的到来及人们生活习惯的改变，食管癌发病率越来越高，且多为中、晚期，多数丧失手术机会，多采用姑息治疗方法。即使手术成功，食管癌术后吻合口狭窄仍然是其术后常见并发症[2]，所致的吞咽困难严重影响了患者的生存质量。中、晚期食管癌姑息治疗包括内镜下金属支架置入术、体外放射治疗、内镜下肿瘤局部注射化疗药物、内镜下肿瘤局部微波或激光或高频电治疗及全身化疗等。晚期食管癌所致的食管狭窄内镜下金属支架置入术目前已普遍开展，它对改善进食，提高病人生存质量和延长生命均有公认而确切的疗效。
随着支架构造的改进和操作水平的提高，其并发症的发生率也较前明显下降。在本研究中，病人的支架安放操作均一次成功，未发生与操作直接相关的严重并发症，在术后病人生存期内未见支架脱落、穿孔等异常情况，常见的相关症状有胸痛、胃食管反流和少量黑便等，对症处理后都能有效缓解。死亡的直接原因均系肿瘤转移和全身衰竭之故，多数病人在生存期内仍能进半流质，与文献报道一致[3]。
食管癌多是鳞癌，全身化疗疗效不佳[4]。而内镜下病变部位局部注入5-FU，可以杀灭植药区域及周围环境中的肿瘤细胞。日本学者等在内镜下瘤体内注射化疗药物及免疫药物治疗胃肠肿瘤的研究中发现，水剂化疗药物由于易渗透，在瘤体内滞留时间短暂，难于发挥持续、长效的抗肿瘤效应[5]。间质化疗是一种将化疗药物负载于可降解或不可降解的赋形剂内，制备成药物缓释系统，植入肿瘤组织与癌周组织的间质中，从而在起到局部持久化疗的同时明显减少全身毒副反应。化疗粒子有效成分为5-Fu，缓释时间为15-30天，药物缓释渗透半径为3.5cm。化疗粒子植入食管癌组织后，缓慢释放5-Fu，然后在细胞内转变生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-Fu-dUMP），抑制脱氧胸甘酸合成酶，从而影响DNA合成，5-Fu制成缓释剂有利于其发挥持续、长效的抗癌活性[6]。
内镜下带膜金属支架置入术具有扩张、支撑食管狭窄的作用及阻止癌肿向腔内任意生长，但术后再狭窄是常见合并症[7]。内镜下化疗离子植入联合食管支架置入术治疗晚期食管癌其优越性在于克服了单纯支架置入术及内镜下单纯注药之不足。对中、晚期食管癌患者，置入的带膜金属支架能有效地缓解吞咽困难症状，内镜下化疗离子植入能延长术后再狭窄时间。联合治疗患者6、9、12个月的总体存活率明显高于单纯支架组，这可能与患者在支架置人后能顺利进食、内镜下注药对肿瘤发展的抑制等多种因素有关。
总之，内镜下化疗粒子植入联合支架置入术治疗中、晚期食管癌具有可靠的疗效，能缓解食管狭窄程度[8]，解决食管癌患者的进食困难问题，改善营养，是失去手术机会的食管癌患者提高生存质量的一种简单、安全、有效的治疗方法。
参考文献：
[1]李辉.现代食管外科学[M].北京：人民军医出版社，2004，331-332.
[2]李宝玉，陈进忠，苏虹，蒋丽娟，廖素珠.食管贲门癌术后吻合口狭窄的内镜治疗.[J]中华消化内镜杂志 2004，21（5）：355-356
[3]钟捷，吴云林，许帧，等.内镜下金属支架置入术联合放疗治疗中晚期食管癌.[J].中华消化杂志，2001，21（11）：661--664.
[4]刘宝东，董宗俊，支修益，等.pT3期胸下段食管鳞癌术后选择性动脉化疗对远期生存的影响[J].中国肿瘤临床，2005，32（3）：148-150.[5]Frazier JL，Wang PP，Case D，etal.Local delivery of minocycline and systemic BCNU have synergistic activity in the treatment of intracranial glioma[J].J Neurooncol，2003，64（3）：203-209.
[6]牛明华，美海行，邹晓平。胃肠道肿瘤化疗药物缓释粒子内镜置入的疗效观察。[J]现代肿瘤医学，2007，15（2）：229-231.
[7]严颖，宋魏.食管恶性狭窄内镜注射治疗的临床价值.临床消化病杂志 2003，15（3）：135-136.
[8]赵燕颖，桧红，孙运杰。内镜化疗离子植入治疗食管癌的临床初步探讨。[J]中国临床研究，2014，27（2）：174-175.
作者简介：谢宜奎，1963年3月出生，男，本科学历，主任医师;主要学术成果：有3项科研成果获市科技进步叁等奖，在省级杂志发表论文20余篇。
关键词：化疗粒子植入;支架置入术;食管癌
食管癌是常见的恶性肿瘤之一，世界上约60%的食管癌发生在中国，且检出率有逐年升高的趋势[1]，但多数患者已失去手术机会。放射治疗是中、晚期食管癌主要姑息治疗手段，在实际放疗工作中，部分病人常因癌肿梗阻无法进食造成全身营养不良，以及放疗过程中各种并发症而终止放疗。近年来，随着腔内支架置入术的不断发展与完善，为晚期食管癌患者提供了良好的姑息治疗方法，可明显改善进食困难，提高生活质量，延长寿命。本研究通过对无法手术切除的中晚期食管癌患者行内镜下内镜下化疗粒子植入联合金属支架置入术，综合评估联合治疗的临床疗效。
1 材料与方法
1.1 一般资料
选取2009年7月至2013年12月间失去手术治疗指征的晚期食管癌患者59例，病理证实为鳞癌，均为3级以上吞咽困难，将患者随机分为单纯支架组（A组）和化疗离子联合治疗组（B组）。患者随机分为A、B两组。其中，A组28例，年龄60-83岁，平均69.3岁，男性16例，女性12例;B组31例，年龄 55-78岁，平均68.8岁，男性15例，女性16例。两组患者在吞咽困难分级等临床特征基本相似（P>0.05）。
胃镜为Olympus260型。食管支架为南京微创公司生产的覆膜钛镍合金记忆支架。离子植入器为济南新华鲁抗医疗器械有限公司生产的RC-BE150型消化内镜离子植入器，可与钳道2.8mm及以上的内镜配合使用。其前端穿刺针孔内预置入化疗药物5-FU制成的缓释粒子中人氟安4粒（每粒含5-FU1.67mg），简称化疗离子.操作前预先装置4副植入器备用。
1.2方法：
单纯支架组（A组）：术前常规行食管吞钡摄片，了解狭窄的部位、范围、长度、成角情况和有无食管气管瘘。术前准备同常规胃镜检查。内镜抵达狭窄病灶上方，在X线监视下置入导丝，通过狭窄至胃内后退出内镜，沿导丝分别用不同规格气囊扩张器依次扩张，直到内镜能通过。扩张成功后再送入胃镜，观察病灶形状与长度，并准确测量上下缘距门齿的距离，以确定合适的支架，将支架装入置入器，在置入器下缘支架所需按放位置处用记号笔画一记号（门齿距病变下缘的距离再加2cm），在钢丝引导下将支架置入器送入所标定的位置，缓慢释放，待支架自动展开后1-2min，再将置入器及导丝一并退出，最后将胃镜送至支架上缘观察支架置入位置及张开情况。支架两端均超过病灶1.5-2cm，直径为1.8cm。支架置入后4-6h温流质饮食，3-5d后行X线透视和摄片复查，检查支架开放和是否移位。
化疗离子联合治疗组（B组）：术前准备及病变狭窄段扩张同单纯支架组。病变狭窄段扩张成功后，内镜达病变部位，经内镜观察定位后，化疗粒子植入器通过内镜活检孔道，多点植入化疗离子，植入器注射针穿入隆起癌肿组织内，深度5-10mm左右，每次注入化疗离子3-4粒。注意勿于溃疡灶内注射化疗离子，以免发生穿孔。每例患者癌灶内注入化疗离子40-50粒不等。全组患者平均注入剂量70mg。支架置入及术后处理同单纯支架组。
1、3观察、随访及处理：
两组均每月随访1次，观察临床症状、体症、生存率、支架及放疗并发症等，总结比较：（1）支架放置后的症状改善及并发症发生率;（2）不同组别病人的3、6、9、12个月的生存率;（3）两组病人的并发症及处理方法。
1、4统计学处理：
本研究中部分临床数据以均数±标准差表示，组间及同组间前后比较采用t检验。
2 结 果
2.1 支架置入前后不同时期患者吞咽困难程度改善情况。
从表1可以看出，支架置入前病人基本无法进食，支架植入后吞咽困难获得明显改善（P<0.01），在以后不同时期随访中，虽然存活例数减少，但存活着者均能进半流质饮食。两组病人在术后吞咽困难改善程度方面无明显差异。（P>0.05）。
表1 两组患者支架安置后不同阶段吞咽困难评分（均数±标准差）
A组
（病人存活数）
B组
（病人存活数）
支架术前
术后1周
术后3个月
术后6个月
术后9个月
术后12个月
3.75±0.44（28）
1.39±0.69#（28）
1.57±0.50（23）
1.71±0.59（11）
1.86±0.59（7）
1.82±0.61#（3）
3.52±0.51（31）
1.00±0.77#（31）
1.26±0.58（27）
1.32±0.58（21）
1.42±0.67（15）
1.35±0.66#（12）
#为支架置入前后吞咽困难评分比较P<0.01
2.2 两组患者在3、6、9、12个月的生存率情况。 从表2可以看出联合治疗组（B组）其6个月，9个月及12个月生存率明显高于单纯支架组（A组）（P<0.01）。
表2 两组患者在3、6、9、12个月的生存率情况
A组病人存活数
B组病人存活数
（生存率）
支架术前
术后3个月
术后6个月
术后9个月
术后12个月
28
23（82.1）
11（39.3）1
7（25.0）2
3（10.7）
31
27（87.1）
21（67.7）1
15（53.6）2
12（38.7）3
1P<0.01 2P<0.01，3P<0.01
2.3 支架置入术后的并发症及处理。
59例患者支架置入均一次成功，术后3-5天摄片复查未见支架移位且膨胀良好，功能基本正常，术后两组不良反应及并发症如下：大部分病人在支架置入后均有不同程度胸痛，但程度较轻，且在3-5d消失。胸骨后疼痛不适，其中A组15例，B组11例，可耐受，持续3-5天后缓解。胃食管返流症状，其中A组6例，B组5例，予以抑酸、促动力等治疗好转。支架移位，其中A组1例，B组0例，患者再次植入支架。少数患者出现食物嵌顿，其中A组1例，B组2例;术后3个月后再狭窄其中A组8例，B组2例，再次予以镜下治疗。无食管-气管瘘、支架脱落及心率失常出现。随访患者，均食欲改善，体重增加，生活质量明显提高。
3 讨 论
近几年来，随着社会老龄化的到来及人们生活习惯的改变，食管癌发病率越来越高，且多为中、晚期，多数丧失手术机会，多采用姑息治疗方法。即使手术成功，食管癌术后吻合口狭窄仍然是其术后常见并发症[2]，所致的吞咽困难严重影响了患者的生存质量。中、晚期食管癌姑息治疗包括内镜下金属支架置入术、体外放射治疗、内镜下肿瘤局部注射化疗药物、内镜下肿瘤局部微波或激光或高频电治疗及全身化疗等。晚期食管癌所致的食管狭窄内镜下金属支架置入术目前已普遍开展，它对改善进食，提高病人生存质量和延长生命均有公认而确切的疗效。
随着支架构造的改进和操作水平的提高，其并发症的发生率也较前明显下降。在本研究中，病人的支架安放操作均一次成功，未发生与操作直接相关的严重并发症，在术后病人生存期内未见支架脱落、穿孔等异常情况，常见的相关症状有胸痛、胃食管反流和少量黑便等，对症处理后都能有效缓解。死亡的直接原因均系肿瘤转移和全身衰竭之故，多数病人在生存期内仍能进半流质，与文献报道一致[3]。
食管癌多是鳞癌，全身化疗疗效不佳[4]。而内镜下病变部位局部注入5-FU，可以杀灭植药区域及周围环境中的肿瘤细胞。日本学者等在内镜下瘤体内注射化疗药物及免疫药物治疗胃肠肿瘤的研究中发现，水剂化疗药物由于易渗透，在瘤体内滞留时间短暂，难于发挥持续、长效的抗肿瘤效应[5]。间质化疗是一种将化疗药物负载于可降解或不可降解的赋形剂内，制备成药物缓释系统，植入肿瘤组织与癌周组织的间质中，从而在起到局部持久化疗的同时明显减少全身毒副反应。化疗粒子有效成分为5-Fu，缓释时间为15-30天，药物缓释渗透半径为3.5cm。化疗粒子植入食管癌组织后，缓慢释放5-Fu，然后在细胞内转变生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-Fu-dUMP），抑制脱氧胸甘酸合成酶，从而影响DNA合成，5-Fu制成缓释剂有利于其发挥持续、长效的抗癌活性[6]。
内镜下带膜金属支架置入术具有扩张、支撑食管狭窄的作用及阻止癌肿向腔内任意生长，但术后再狭窄是常见合并症[7]。内镜下化疗离子植入联合食管支架置入术治疗晚期食管癌其优越性在于克服了单纯支架置入术及内镜下单纯注药之不足。对中、晚期食管癌患者，置入的带膜金属支架能有效地缓解吞咽困难症状，内镜下化疗离子植入能延长术后再狭窄时间。联合治疗患者6、9、12个月的总体存活率明显高于单纯支架组，这可能与患者在支架置人后能顺利进食、内镜下注药对肿瘤发展的抑制等多种因素有关。
总之，内镜下化疗粒子植入联合支架置入术治疗中、晚期食管癌具有可靠的疗效，能缓解食管狭窄程度[8]，解决食管癌患者的进食困难问题，改善营养，是失去手术机会的食管癌患者提高生存质量的一种简单、安全、有效的治疗方法。
参考文献：
[1]李辉.现代食管外科学[M].北京：人民军医出版社，2004，331-332.
[2]李宝玉，陈进忠，苏虹，蒋丽娟，廖素珠.食管贲门癌术后吻合口狭窄的内镜治疗.[J]中华消化内镜杂志 2004，21（5）：355-356
[3]钟捷，吴云林，许帧，等.内镜下金属支架置入术联合放疗治疗中晚期食管癌.[J].中华消化杂志，2001，21（11）：661--664.
[4]刘宝东，董宗俊，支修益，等.pT3期胸下段食管鳞癌术后选择性动脉化疗对远期生存的影响[J].中国肿瘤临床，2005，32（3）：148-150.[5]Frazier JL，Wang PP，Case D，etal.Local delivery of minocycline and systemic BCNU have synergistic activity in the treatment of intracranial glioma[J].J Neurooncol，2003，64（3）：203-209.
[6]牛明华，美海行，邹晓平。胃肠道肿瘤化疗药物缓释粒子内镜置入的疗效观察。[J]现代肿瘤医学，2007，15（2）：229-231.
[7]严颖，宋魏.食管恶性狭窄内镜注射治疗的临床价值.临床消化病杂志 2003，15（3）：135-136.
[8]赵燕颖，桧红，孙运杰。内镜化疗离子植入治疗食管癌的临床初步探讨。[J]中国临床研究，2014，27（2）：174-175.
作者简介：谢宜奎，1963年3月出生，男，本科学历，主任医师;主要学术成果：有3项科研成果获市科技进步叁等奖，在省级杂志发表论文20余篇。