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【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）3
【摘要】近年来临床中关于中性粒细胞与人类恶性肿瘤之间关联性的研究日益凸显。已有研究证实，在结直肠癌中，肿瘤浸润中性粒细胞、外周血中性粒细胞及中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）水平的上升会导致较差的临床预后，而且是导致患者预后差的一项稳定且独立的风险因素，同时中性粒细胞对肿瘤预后的消极影响并没有因化疗或生物靶向治疗而得到改善，其中显著体现在结直肠癌等消化道肿瘤中。因此了解中性粒细胞免疫监测情况与肿瘤患者预后之间的关系具有重要的临床意义。现集中近年来临床试验中的研究现况进行综述。
【关键词】中性粒细胞；结直肠癌；预后
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌位居恶性肿瘤发病率的第3位和死亡率的第5位。约有20%～25%的患者初诊既是晚期（Ⅳ期）结直肠癌。早期发现并接受了根治性治疗的患者，最终也有约1/3会出现肿瘤转移复发。晚期结直肠癌患者5年生存率通常低于5%，多数患者只能生存16～18 个月。
因此，找到公认对于结直肠癌预后评估具有临床应用价值的预后指标，就是重中之重。
1、引言
中性粒细胞是人体血液中最常见的血细胞，具有重要的生物学功能。中性粒细胞有一定的抗肿瘤疗效， 但并不是体内主要的抗肿瘤细胞。相关证据表明，中性粒细胞在促进肿瘤进展方面起到了重要作用，最新研究表明，中性粒细胞的浸润性、极化性及其对肿瘤预后的影响使得有必要对中性粒细胞在肿瘤相关炎症中的作用进行新的评定。
2、中性粒细胞的来源及调节
中性粒细胞（Polymorphonuclearleukocyte，PMN）是机体外周血中最多的血细胞，约占外周血比例的50%～70%。PMN首先由骨髓造血干细胞分化为骨髓祖细胞，随后进一步形成粒细胞集落形成单位，然后在骨髓微环境相应因子的调节下分化形成原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞及晚幼粒细胞，这时细胞增殖基本停止，细胞核内出现颗粒。随着PMN在骨髓中的成熟，其可横穿骨髓内皮细胞间孔到达外周血，粒细胞集落刺激因子（ Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，G-CSF）在上述过程中发挥重要作用。PMN对许多趋化介质敏感，在介质的作用下，PMN能迅速渗出，并集中于该部位，消灭有害微生物，且释放细胞因子增强抗感染能力，起到免疫监视作用。机体对PMN的数量的调控有严密的机制，主要存在于以下两个方面：⑴在骨髓中控制其释放，骨髓中大量表达趋化因子[Chemokine （ C-X-C motif） ligand，CXCL]12，通过结合PMN表面表达的趋化因子受体[Chemokine （ C-X-C motif） receptor，CXCR]4，从而使PMN存留于骨髓中，G-CSF则可下调PMN表面CXCR4及骨髓中CXCL12的数量，同时阻断CXCR4介导的细胞信号，促进中性粒细胞从骨髓中释放；⑵及时清除体内已完成任务的多余的PMN，当浸润到组织中的PMN发生凋亡被吞噬细胞吞噬后，机体会启动细胞因子反应，抑制PMN生成。
3、PMN的抗肿瘤作用
肿瘤微环境中浸润着炎症细胞、非炎症细胞及肿瘤细胞。目前相关研究表明肿瘤微环境中浸润的PMN对肿瘤细胞的生存、演变赋有重要意义。早期认知PMN对肿瘤细胞具有直接杀伤效应或抗体依赖性杀伤效应。William Coley报道先天形成的免疫系统具有潜在的抗肿瘤作用[1]。AI S报道PMN分泌的弹性蛋白酶参与抑制血管内皮生长因子（ Vascularendothelial growth factor，VEGF） 及成纤维细胞生长因子2 （ Fibroblast growth factor 2，FGF2）对内皮细胞的增殖作用，从而抑制肿瘤生成与转移[2]。
4、肿瘤相关的中性粒细胞—N1和N2
近来研究发现在肿瘤组织微环境中存在功能截然不同的两种肿瘤相关性中性粒细胞（Tumor-associated neutrophils，TANs），其中N1型TANs具有抑制肿瘤细胞生长、转移和杀伤肿瘤等抗肿瘤作用；N2型TANs则具有促进肿瘤细胞生长、转移和肿瘤血管生成等促肿瘤形成作用。
中性粒细胞浸润肿瘤组织后，在局部微环境诱导下，发育分化成功能截然相反的两种不同类型的TANs。根据TANs功能的不同，分为具有抗肿瘤作用的“N1”型TANs和促进肿瘤生长和转移的“N2”型TANs，尚未发现区分“N1”型和“N2”型的表面标志分子，但两种TANs在合成分泌的酶类物质、趋化因子、细胞因子及作用机制等方面存在一定差异，在某些诱导方式下，肿瘤微环境中“N2”型与“N1”型TANs 的数目和比例会相应改变。
“N1”型TANs抑制肿瘤生长与转移的机制主要包含以下4种： （1）激活Fas配体相关凋亡途径，直接促进肿瘤细胞的凋亡；（2）激活树突细胞和CD4+T细胞，诱导IL-12依赖性肿瘤排斥反应，发挥抗肿瘤作用；（3）高表达IgGFc受体，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC ），“N1”型TANs能够表达CCL-3、CXCL9及CXCL10等趋化因子和IL-12，TNF-α及GM-CSF等炎性因子，招募和激活CD8+ T细胞；（4）经脱颗粒作用释放活性氧，造成肿瘤细胞的活性氧损伤，进而诱导肿瘤细胞发生裂解。
“N2”型TANs释放的NE（粒细胞弹性蛋白酶 Neutrophil elastase，NE）通过以下途径发挥促肿瘤作用： （1）阻断肿瘤坏死因子（ TNF）介导的细胞凋亡途径，促进肿瘤细胞增殖分化；（2）溶解组织蛋白成分和促进血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF） 释放，促进肿瘤细胞新生血管的形成，并增强肿瘤细胞对内皮细胞的粘附作用，为形成微转移灶创造了条件。 5、中性粒细胞与结直肠癌
2012 年，饶慧兰等[3]将肿瘤浸润中性粒细胞作为影响结直肠癌患者预后的一项负性因素作了报道。研究中对229例将手术切除作为首要治疗手段的结直肠癌患者肿瘤标本进行收集并检测肿瘤浸润中性粒细胞水平，结果发现，高水平NLR与肿瘤的病理T分期、M分期及临床分期具有相关性。另有报道称术前NLR>3.98提示结直肠癌患者预后不良。术前NLR是结直肠癌患者重要的独立预后指标。直肠癌患者术前外周血NLR的检测可以预测术后生存状况，高NLR预示患者生存状况不佳。
Cetin等[4]发现外周血中性粒细胞也是结直肠癌生存率较低的一项独立预测指标。一项给予FOLFIRI或XELOX抗血管内皮生长因子化学疗法治疗结直肠癌的临床试验中发现，治疗前大于正常上限值的外周血中性粒细胞水平使患者死亡的风险概率提高两倍。
同期有些报道称，对140名结肠癌肝转移手术患者进行中性粒与淋巴细胞比率（NLR）与血小板与淋巴细胞比率（PLR）水平比较，评价患者预后，升高组（R>2.4 and PLR>150）明显缩短无疾病生存期（DFS）与中位生存期（OS），表明术前PLR值优于术前NLR值，两者均可作为患者结肠癌肝转移术后的不良预后因素[5]。同期文献也对NLR的预后作用进行评估。在结直肠癌患者围手术期外周血升高的NLR水平（评分2-3）预示较差的临床预后的一项独立指标[6]。另有Meta分析研究发现术前NLR水平升高与结直肠癌生存期息息相关，NLR水平将作为结直肠癌的一个新兴敏感预后指标[7]。
Absenger对504例晚期结肠癌患者进行分析，报道称NLR>2.5的结直肠癌Ⅱ、Ⅲ患者，进行手术治疗后，复发时间（Time to Recurrence，TTR ）明显缩短[9]。同时有相关报道称对于结直肠癌Ⅱ、Ⅲ期的患者，NLR>3患者复发时间（Time to Recurrence，TTR）为83个月， NLR<3患者复发时间（Time to Recurrence，TTLR）为132个月，因此得出结论：NLR可能是一个独立的预后标志物。Proctor MJ等人的观点也支持上述结论。并有相关研究得出结论结1、行直肠癌根治术的患者，术前NLR与血小板计数、TNM 分期有关。2、术前 NLR>3的结直肠癌患者预后比 NLR<3的患者差，结直肠癌患者术前中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）越高，预后越差。
Hong C等提出生活方式与中性粒水平高低相关，他们认为摄入过多的腌渍食品可增高NLR水平，从而导致结直肠患者预后不良。
Chua等进行的一项研究中，分别对来自澳大利亚和加拿大两组失去手术治疗机会并且已发生转移的结直肠癌患者给予一线化疗药物治疗并对其外周血NLR 水平进行评估，结果显示患者外周血NLR水平（>5）是较低总体生存率的一项独立预测指标。这项研究首次在非选择性接受一线缓解性化疗药物治疗的结直肠癌转移患者中描述了外周血NLR水平的作用。重要的是，在经过一个周期化疗后只有一部分患者被发现血NLR 水平恢复正常水平，其无进展生存期与未恢复正常患者相比延长了2个月（ 5.8个月vs3.7个月）。然而，经过一个周期治疗后外周血NLR水平恢复正常的患者与未恢复正常患者相比，其总体生存期在统计学上并没有明显的提升。
7、 结论及展望
肿瘤患者中，外周血升高的中性粒细胞计数水平及升高的中性粒细胞/淋巴细胞水平（NLR）与结直肠癌预后存在一定关系，值得引起注意的是，无论是在肿瘤组织中还是在外周血中，高基线水平的中性粒细胞计数在临床预后中被证实为一项稳定、独立的影响因素，并且强调了中性粒细胞在肿瘤生物学日益增长的重要性。同时中性粒细胞作为一项负性预后因素其作用并未因受到化学疗法及靶向治疗的影响而削弱，反而拥有低基线水平的患者却在治疗中获得了较好的临床预后。关于高水平中性粒细胞计数的负性预后作用如何指导临床治疗及中性粒细胞所致的肿瘤相关炎症观点如何成为临床治疗策略新的依据均有待于进一步的研究。
[1] Richardson MA，Ramirez T，Russell NC，et al. Coley toxins immunotherapy：a retrospective review [J]. Altern Ther in Health Med，1999，5（ （ 3） ） ： 42-47.
[2] AI S，CHENG X W，INOUE A，et al. Angiogenic activity of bFGF and VEGF suppressed by proteolytic cleavage by neutrophil elastase. Biochem Biophys Res Commun[J]. 2007，364 （ 2） ： 395-401.
[3] Rao HL，Chen JW，Li M，et al. Increased intratumoral neu-trophil in colorectal carcinomas correlates closely with malignant phenotype and predicts patients’ adverse prognosis [J].PLoS One， 2012，7（ 1） ： e30806.
[4] Cetin B，Kaplan MA，Berk V，et al. Prognostic Factors for overall survival in patients with metastatic colorectal carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeting agents [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（ 3） ： 1059-1063. [5] Neofytou K1，Smyth EC，Giakoustidis A，Khan AZ，Cunningham D，Mudan S.Author information，Elevated platelet to lymphocyte ratio predicts poor prognosis after hepatectomy for liver-only colorectal metastases， and it is superior to neutrophil to lymphocyte ratio as an adverse prognostic factor. Med Oncol. 2014 Oct；31（10）：239. doi： 10.1007/s12032-014-0239-6. Epub 2014 Sep 14.
Kubo T， Ono S， Ueno H， ShintoE， Yamamoto J， Hase K.Author information，
[6] Impact of the perioperative neutrophil-to-lymphocyte ratio on the long-term survival following an elective resection of colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis. 2014 Sep；29（9）：1091-9. doi： 10.1007/s00384-014-1964-1. Epub 2014 Jul 22.
[7] Malietzis G， Giacometti M， Kennedy RH， Athanasiou T， Aziz O， Jenkins JT.Author information ，The Emerging Role of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Determining Colorectal Cancer Treatment Outcomes： A Systematic Review and Meta-Analysis.Ann Surg Oncol.2014 May 28.
[8] Yoshioka S， Kubo M， Yanagisawa K， Hata T， Takiuchi D， Hamano R， Minohata J， Kashiwazaki M， Miki H， Tsujie M， Konishi M， Yano H.Clinical significance of neutrophil to lymphocyte ratio in colorectal cancer patients receiving adjuvant chemotherapy combined with polysaccharide-K.Gan To Kagaku Ryoho.2013 Nov；40（12）：2086-8.
[9] Absenger G， SzkanderaJ， StotzM， PostlmayrU， PichlerM， RessAL， Schaberl-MoserR， LoibnerH， SamoniggH，GergerA.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts clinical outcome in patients with stage II and III colon cancer. Anticancer Res. 2013 Oct；33（10）：4591-4.
第一作者：李倩影，承德医学院在读硕士，
通讯作者：杨雁鸿，女，医学硕士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：主要从事肿瘤化疗及综合治疗的研究工作。
【摘要】近年来临床中关于中性粒细胞与人类恶性肿瘤之间关联性的研究日益凸显。已有研究证实，在结直肠癌中，肿瘤浸润中性粒细胞、外周血中性粒细胞及中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）水平的上升会导致较差的临床预后，而且是导致患者预后差的一项稳定且独立的风险因素，同时中性粒细胞对肿瘤预后的消极影响并没有因化疗或生物靶向治疗而得到改善，其中显著体现在结直肠癌等消化道肿瘤中。因此了解中性粒细胞免疫监测情况与肿瘤患者预后之间的关系具有重要的临床意义。现集中近年来临床试验中的研究现况进行综述。
【关键词】中性粒细胞；结直肠癌；预后
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌位居恶性肿瘤发病率的第3位和死亡率的第5位。约有20%～25%的患者初诊既是晚期（Ⅳ期）结直肠癌。早期发现并接受了根治性治疗的患者，最终也有约1/3会出现肿瘤转移复发。晚期结直肠癌患者5年生存率通常低于5%，多数患者只能生存16～18 个月。
因此，找到公认对于结直肠癌预后评估具有临床应用价值的预后指标，就是重中之重。
1、引言
中性粒细胞是人体血液中最常见的血细胞，具有重要的生物学功能。中性粒细胞有一定的抗肿瘤疗效， 但并不是体内主要的抗肿瘤细胞。相关证据表明，中性粒细胞在促进肿瘤进展方面起到了重要作用，最新研究表明，中性粒细胞的浸润性、极化性及其对肿瘤预后的影响使得有必要对中性粒细胞在肿瘤相关炎症中的作用进行新的评定。
2、中性粒细胞的来源及调节
中性粒细胞（Polymorphonuclearleukocyte，PMN）是机体外周血中最多的血细胞，约占外周血比例的50%～70%。PMN首先由骨髓造血干细胞分化为骨髓祖细胞，随后进一步形成粒细胞集落形成单位，然后在骨髓微环境相应因子的调节下分化形成原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞及晚幼粒细胞，这时细胞增殖基本停止，细胞核内出现颗粒。随着PMN在骨髓中的成熟，其可横穿骨髓内皮细胞间孔到达外周血，粒细胞集落刺激因子（ Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，G-CSF）在上述过程中发挥重要作用。PMN对许多趋化介质敏感，在介质的作用下，PMN能迅速渗出，并集中于该部位，消灭有害微生物，且释放细胞因子增强抗感染能力，起到免疫监视作用。机体对PMN的数量的调控有严密的机制，主要存在于以下两个方面：⑴在骨髓中控制其释放，骨髓中大量表达趋化因子[Chemokine （ C-X-C motif） ligand，CXCL]12，通过结合PMN表面表达的趋化因子受体[Chemokine （ C-X-C motif） receptor，CXCR]4，从而使PMN存留于骨髓中，G-CSF则可下调PMN表面CXCR4及骨髓中CXCL12的数量，同时阻断CXCR4介导的细胞信号，促进中性粒细胞从骨髓中释放；⑵及时清除体内已完成任务的多余的PMN，当浸润到组织中的PMN发生凋亡被吞噬细胞吞噬后，机体会启动细胞因子反应，抑制PMN生成。
3、PMN的抗肿瘤作用
肿瘤微环境中浸润着炎症细胞、非炎症细胞及肿瘤细胞。目前相关研究表明肿瘤微环境中浸润的PMN对肿瘤细胞的生存、演变赋有重要意义。早期认知PMN对肿瘤细胞具有直接杀伤效应或抗体依赖性杀伤效应。William Coley报道先天形成的免疫系统具有潜在的抗肿瘤作用[1]。AI S报道PMN分泌的弹性蛋白酶参与抑制血管内皮生长因子（ Vascularendothelial growth factor，VEGF） 及成纤维细胞生长因子2 （ Fibroblast growth factor 2，FGF2）对内皮细胞的增殖作用，从而抑制肿瘤生成与转移[2]。
4、肿瘤相关的中性粒细胞—N1和N2
近来研究发现在肿瘤组织微环境中存在功能截然不同的两种肿瘤相关性中性粒细胞（Tumor-associated neutrophils，TANs），其中N1型TANs具有抑制肿瘤细胞生长、转移和杀伤肿瘤等抗肿瘤作用；N2型TANs则具有促进肿瘤细胞生长、转移和肿瘤血管生成等促肿瘤形成作用。
中性粒细胞浸润肿瘤组织后，在局部微环境诱导下，发育分化成功能截然相反的两种不同类型的TANs。根据TANs功能的不同，分为具有抗肿瘤作用的“N1”型TANs和促进肿瘤生长和转移的“N2”型TANs，尚未发现区分“N1”型和“N2”型的表面标志分子，但两种TANs在合成分泌的酶类物质、趋化因子、细胞因子及作用机制等方面存在一定差异，在某些诱导方式下，肿瘤微环境中“N2”型与“N1”型TANs 的数目和比例会相应改变。
“N1”型TANs抑制肿瘤生长与转移的机制主要包含以下4种： （1）激活Fas配体相关凋亡途径，直接促进肿瘤细胞的凋亡；（2）激活树突细胞和CD4+T细胞，诱导IL-12依赖性肿瘤排斥反应，发挥抗肿瘤作用；（3）高表达IgGFc受体，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC ），“N1”型TANs能够表达CCL-3、CXCL9及CXCL10等趋化因子和IL-12，TNF-α及GM-CSF等炎性因子，招募和激活CD8+ T细胞；（4）经脱颗粒作用释放活性氧，造成肿瘤细胞的活性氧损伤，进而诱导肿瘤细胞发生裂解。
“N2”型TANs释放的NE（粒细胞弹性蛋白酶 Neutrophil elastase，NE）通过以下途径发挥促肿瘤作用： （1）阻断肿瘤坏死因子（ TNF）介导的细胞凋亡途径，促进肿瘤细胞增殖分化；（2）溶解组织蛋白成分和促进血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF） 释放，促进肿瘤细胞新生血管的形成，并增强肿瘤细胞对内皮细胞的粘附作用，为形成微转移灶创造了条件。 5、中性粒细胞与结直肠癌
2012 年，饶慧兰等[3]将肿瘤浸润中性粒细胞作为影响结直肠癌患者预后的一项负性因素作了报道。研究中对229例将手术切除作为首要治疗手段的结直肠癌患者肿瘤标本进行收集并检测肿瘤浸润中性粒细胞水平，结果发现，高水平NLR与肿瘤的病理T分期、M分期及临床分期具有相关性。另有报道称术前NLR>3.98提示结直肠癌患者预后不良。术前NLR是结直肠癌患者重要的独立预后指标。直肠癌患者术前外周血NLR的检测可以预测术后生存状况，高NLR预示患者生存状况不佳。
Cetin等[4]发现外周血中性粒细胞也是结直肠癌生存率较低的一项独立预测指标。一项给予FOLFIRI或XELOX抗血管内皮生长因子化学疗法治疗结直肠癌的临床试验中发现，治疗前大于正常上限值的外周血中性粒细胞水平使患者死亡的风险概率提高两倍。
同期有些报道称，对140名结肠癌肝转移手术患者进行中性粒与淋巴细胞比率（NLR）与血小板与淋巴细胞比率（PLR）水平比较，评价患者预后，升高组（R>2.4 and PLR>150）明显缩短无疾病生存期（DFS）与中位生存期（OS），表明术前PLR值优于术前NLR值，两者均可作为患者结肠癌肝转移术后的不良预后因素[5]。同期文献也对NLR的预后作用进行评估。在结直肠癌患者围手术期外周血升高的NLR水平（评分2-3）预示较差的临床预后的一项独立指标[6]。另有Meta分析研究发现术前NLR水平升高与结直肠癌生存期息息相关，NLR水平将作为结直肠癌的一个新兴敏感预后指标[7]。
Absenger对504例晚期结肠癌患者进行分析，报道称NLR>2.5的结直肠癌Ⅱ、Ⅲ患者，进行手术治疗后，复发时间（Time to Recurrence，TTR ）明显缩短[9]。同时有相关报道称对于结直肠癌Ⅱ、Ⅲ期的患者，NLR>3患者复发时间（Time to Recurrence，TTR）为83个月， NLR<3患者复发时间（Time to Recurrence，TTLR）为132个月，因此得出结论：NLR可能是一个独立的预后标志物。Proctor MJ等人的观点也支持上述结论。并有相关研究得出结论结1、行直肠癌根治术的患者，术前NLR与血小板计数、TNM 分期有关。2、术前 NLR>3的结直肠癌患者预后比 NLR<3的患者差，结直肠癌患者术前中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）越高，预后越差。
Hong C等提出生活方式与中性粒水平高低相关，他们认为摄入过多的腌渍食品可增高NLR水平，从而导致结直肠患者预后不良。
Chua等进行的一项研究中，分别对来自澳大利亚和加拿大两组失去手术治疗机会并且已发生转移的结直肠癌患者给予一线化疗药物治疗并对其外周血NLR 水平进行评估，结果显示患者外周血NLR水平（>5）是较低总体生存率的一项独立预测指标。这项研究首次在非选择性接受一线缓解性化疗药物治疗的结直肠癌转移患者中描述了外周血NLR水平的作用。重要的是，在经过一个周期化疗后只有一部分患者被发现血NLR 水平恢复正常水平，其无进展生存期与未恢复正常患者相比延长了2个月（ 5.8个月vs3.7个月）。然而，经过一个周期治疗后外周血NLR水平恢复正常的患者与未恢复正常患者相比，其总体生存期在统计学上并没有明显的提升。
7、 结论及展望
肿瘤患者中，外周血升高的中性粒细胞计数水平及升高的中性粒细胞/淋巴细胞水平（NLR）与结直肠癌预后存在一定关系，值得引起注意的是，无论是在肿瘤组织中还是在外周血中，高基线水平的中性粒细胞计数在临床预后中被证实为一项稳定、独立的影响因素，并且强调了中性粒细胞在肿瘤生物学日益增长的重要性。同时中性粒细胞作为一项负性预后因素其作用并未因受到化学疗法及靶向治疗的影响而削弱，反而拥有低基线水平的患者却在治疗中获得了较好的临床预后。关于高水平中性粒细胞计数的负性预后作用如何指导临床治疗及中性粒细胞所致的肿瘤相关炎症观点如何成为临床治疗策略新的依据均有待于进一步的研究。
[1] Richardson MA，Ramirez T，Russell NC，et al. Coley toxins immunotherapy：a retrospective review [J]. Altern Ther in Health Med，1999，5（ （ 3） ） ： 42-47.
[2] AI S，CHENG X W，INOUE A，et al. Angiogenic activity of bFGF and VEGF suppressed by proteolytic cleavage by neutrophil elastase. Biochem Biophys Res Commun[J]. 2007，364 （ 2） ： 395-401.
[3] Rao HL，Chen JW，Li M，et al. Increased intratumoral neu-trophil in colorectal carcinomas correlates closely with malignant phenotype and predicts patients’ adverse prognosis [J].PLoS One， 2012，7（ 1） ： e30806.
[4] Cetin B，Kaplan MA，Berk V，et al. Prognostic Factors for overall survival in patients with metastatic colorectal carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeting agents [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（ 3） ： 1059-1063. [5] Neofytou K1，Smyth EC，Giakoustidis A，Khan AZ，Cunningham D，Mudan S.Author information，Elevated platelet to lymphocyte ratio predicts poor prognosis after hepatectomy for liver-only colorectal metastases， and it is superior to neutrophil to lymphocyte ratio as an adverse prognostic factor. Med Oncol. 2014 Oct；31（10）：239. doi： 10.1007/s12032-014-0239-6. Epub 2014 Sep 14.
Kubo T， Ono S， Ueno H， ShintoE， Yamamoto J， Hase K.Author information，
[6] Impact of the perioperative neutrophil-to-lymphocyte ratio on the long-term survival following an elective resection of colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis. 2014 Sep；29（9）：1091-9. doi： 10.1007/s00384-014-1964-1. Epub 2014 Jul 22.
[7] Malietzis G， Giacometti M， Kennedy RH， Athanasiou T， Aziz O， Jenkins JT.Author information ，The Emerging Role of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Determining Colorectal Cancer Treatment Outcomes： A Systematic Review and Meta-Analysis.Ann Surg Oncol.2014 May 28.
[8] Yoshioka S， Kubo M， Yanagisawa K， Hata T， Takiuchi D， Hamano R， Minohata J， Kashiwazaki M， Miki H， Tsujie M， Konishi M， Yano H.Clinical significance of neutrophil to lymphocyte ratio in colorectal cancer patients receiving adjuvant chemotherapy combined with polysaccharide-K.Gan To Kagaku Ryoho.2013 Nov；40（12）：2086-8.
[9] Absenger G， SzkanderaJ， StotzM， PostlmayrU， PichlerM， RessAL， Schaberl-MoserR， LoibnerH， SamoniggH，GergerA.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts clinical outcome in patients with stage II and III colon cancer. Anticancer Res. 2013 Oct；33（10）：4591-4.
第一作者：李倩影，承德医学院在读硕士，
通讯作者：杨雁鸿，女，医学硕士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：主要从事肿瘤化疗及综合治疗的研究工作。