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【摘要】 目的：研究盐酸氨溴索对老年非体外冠状动脉旁路移植（OPCABG）术后肺泡表面活性物质（PS）的影响。方法：选择50例65～75岁冠心病行OPCABG术者，随机分为对照组（25例）和治疗组（25例）。对照组给予生理盐水10 mL静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d；治疗组给予盐酸氨溴索30 mg静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d。气管插管后手术前、术后及拔除气管插管前，分别做右侧支气管肺泡灌洗，测定灌洗液中总磷脂（TPL）、饱和卵磷脂（SatPC）和总蛋白（TP）量。取SatPC/TPL和SatPC/TP比值作为判断PS活性水平的指标。结果：两组手术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显低于术前（P<0.05），拔管前基本恢复。治疗组术前、术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显高于对照组（P<0.05）。结论：盐酸氨溴索能促进老年OPCABG患者PS的合成和分泌，防止PS下降，从而改善术后患者肺功能。
【关键词】 冠状动脉旁路移植术； 非体外循环； 盐酸氨溴索； 肺泡表面活性物质
Effect of Ambroxol Hydrochloride on Pulmonary Surfactant of Elderly Patients Undergone Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting/XU Hua-jing.//Medical Innovation of China，2014，11（32）：016-018
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of ambroxol hydrochloride on pulmonary surfactant（PS） of elderly patients undergone off-pump coronary artery bypass grafting .Method：50 cases of patients（at the age of 65-75）were collected to line OPCABG，randomly divided into control group and treatment group （each of 25 cases） . Patients in control group were treated with 0. 9% NaCl al one （10 mL ，iv，q8h，qdx3， preoperatively and postoperative） ， while those in treatment group received 30 mg ambroxol hydrochloride （iv，q8h，qdx3， preoperatively and postoperative） . Right broncho-alreolar lavage（BAL）was carried out after intubation preoperatively ， postoperative and before removal of the cannula .Total phospholipid（TPL），saturated phosphaytidylcholine（SatPC）and total priotin（TP） in the BALF were measured.The ratio of SatPC/ TPL and SatPC/ TP represented the activity of PS. Result：Compared with preoperation， SatPC/TPL and SatPC/TP of two groups decreased at a certain extent postoperatively.The treatment group was better than the control group， there was statistical significance， preoperatively ， postoperative and before removal of the cannula. Conclusion：Ambroxol hydrochloride can promote the synthesis and secretion of PS in elderly patients undergone OPCABG， prevent the PS down， so as to improve the pulmonary function of patients after operation.
【Key words】 Coronary artery bypass； Off-pump； Ambroxol； Pulmonary surfactant
First-author’s address：Anyang District Hospital，Anyang 455000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.32.006
随着心脏手术的广泛开展，大量研究表明，体外循环、机械通气、肺缺血再灌注损伤等因素导致肺损伤成为心脏手术中常见的并发症之一。心脏手术后由于肺间质水肿、出血、肺泡细胞的损伤等减少了肺表面活性物质的合成，可导致术后呼吸功能改变，甚至诱发急性肺损伤（ALI）[1-2]。盐酸氨溴索（ambroxol，商品名：沐舒坦，mucosulvan）可刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌内源性肺泡表面活性物质（PS）[3]。PS具有维持肺泡的稳定，协助无纤毛区粒子的运送及促进肺间质巨噬细胞吞噬和杀菌作用。本研究观察静脉应用盐酸氨溴索对老年非体外冠状动脉旁路移植（OPCABG）术后患者PS的影响，为心脏手术后呼吸系统治疗的用药提供借鉴。 1 资料与方法
1.1 一般资料 2012年1月-2013年12月在安阳地区医院心脏外科行OPCABG 手术的患者50例，其中男32例，女18例，年龄65～75岁。无慢性阻塞性肺部疾病（COPD）史，近期无呼吸道感染且未使用其他祛痰剂及糖皮质激素，术前胸部X线检查无异常。将50例患者随机分为对照组和治疗组，每组25例。其中对照组男13例，女12例，有吸烟史者8例；治疗组男11例，女14例，有吸烟史者9例。术前两组年龄、体重、左室射血分数（LVEF）、肺功能及血气分析比较差异均无统计学意义（P>0.05）。所有患者均在全麻下接受非体外循环下冠状动脉旁路移植术，术后均使用西门子伺服900 C呼吸机，待患者完全清醒、肌力恢复、循环稳定、无活动出血后停呼吸机。
1.2 给药方法 治疗组给予盐酸氨溴索30 mg静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d；对照组给予生理盐水10 mL静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d。
1.3 标本采集及处理 气管插管后手术前、术后及拔除气管插管前，分别用Olympus BF200型纤维支气管镜行右肺支气管肺泡灌洗（BAL）。每次快速灌入37 ℃生理盐水25 mL×2，通气2 min后回抽（负压<0.02 kPa），抽吸至无菌容器，收集肺泡灌洗液（BALF）。收集BALF以2层无菌纱布过滤后以1500 r/min离心10 min，分离出上清液分装后置-70 ℃冰箱保存待测定。
1.4 测定方法 分别采用Bartlet、Mason和改良Lowry法测定总磷脂（TPL）、饱和卵磷脂（SatPC）和总蛋白（TP）。为修正因肺泡灌洗液对PS稀释程度的不同所致偏差，取SatPC/TPL和SatPC/TP比值作为判断PS活性水平的指标。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组手术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显低于术前（P<0.05），拔管前基本恢复。治疗组术前、术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显高于对照组（P<0.05），见表1。
3 讨论
随着体外循环技术、心肌保护技术、心脏外科技巧的不断完善和提高，心脏直视手术的死亡率和并发症明显下降。然而，体外循环心脏手术所致肺损伤仍是常见的临床问题，尤其是随着社会的老龄化，冠心病的发病率增高，高龄的冠心病患者逐渐增多，更是增加了手术风险。冠状动脉旁路移植手术后引起的肺损伤是常见的并发症，包括低氧血症、肺间质水肿、肺不张等，甚至引起急性呼吸窘迫综合征，使患者的机械通气时间延长，增加感染、心律失常、肝肾功能损伤等并发症的发生率，进而增加住院病死率。冠状动脉旁路移植术后肺损伤与很多因素有关[4-6]，在非体外循环下进行手术虽可在一定程度上减少肺损伤的发生[7]，但由于补体激活产物、血栓素A2、血小板活化因子、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白介素8（IL-8）等炎性介质大量释放，损伤肺血管内皮细胞及肺泡Ⅱ型细胞，导致肺泡表面活性物质分泌减少，仍可引起甚至加重肺损伤。
PS是一种由脂蛋白组成的混合物，主要成分为磷脂约占总量60%，包括饱和、不饱和磷脂酰胆碱、磷脂酸乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸等成分。其中有效成分为饱和磷脂酰胆碱，后者主要由二棕榈膦脂酰胆碱（DPPC）构成，正常人中饱和卵磷脂约占总磷脂的60%～70%。PS的合成及分泌在肺泡Ⅱ型细胞内进行，分布于肺泡液一气交界面，具有降低肺泡表面张力，维持肺泡及小气道的稳定性，提高肺顺应性，保证气体交换，对维持肺组织液正常循环也有重要意义。
盐酸氨溴索即沐舒坦，是一种具有多种生物效应的新型黏液溶解剂，对肺组织具有高度的亲和力，能有效地促进排痰，其对呼吸系统的保护作用近年来倍受关注[8]。研究表明，盐酸氨溴索对肺部的保护作用除了促进纤毛正常功能的恢复及纤毛上皮再生、恢复气道黏膜的正常分泌功能，降低痰液黏稠度外，还可使抗生素在肺组织内的浓度升高，与抗生素产生协同作用，并能促进肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌肺泡表面活性物质（PS），防止肺泡萎陷及不张，清除自由基，减少炎性介质释放，防止肺损伤[9-10]。
本研究中，手术后SatPC/TPL和SatPC/TP均明显降低，而两组之间比较手术前后均有显著差异（P<0.05）。表明盐酸氨溴索能促进PS的合成和分泌，同时也证明盐酸氨溴索能保护手术时机械损伤、炎性因子等造成的PS下降，能够预防术后肺损伤的可能。同多项研究结果一样，均提示盐酸氨溴索可以通过不同机制防治肺损伤[11-12]，从而改善老年冠心病患者行OPCABG术后的呼吸功能， 减少肺部并发症并发症的发生，提高手术的安全性。
参考文献
[1] Milot J， Perron J， Lacasse Y， et al. Incidence and predictors of ARDS after cardiac surgery[J]. Chest， 2001，119（3）：884-888.
[2] Haslam P L， Baker C S， Hughes D A， et al. Pulmonary surfactant composition early in development of acute lung injury after cardiopulmonary bypass： prophylactic use of surfactant therapy[J].Int J Exp Pathol，1997，78（4）：277-289.
[3] Bos J A， Wollmer P， Bakker W， et al. Clearance of 99mTc-DTPA and experimentally increased alveolar surfactant content[J]. J Apll Physiol， 1992，72（4）：1413-1417.
[4]赵康丽，胡盛寿，郑哲，等.冠状动脉旁路移植手术后低氧血症及相关危险因素分析[J].中国分子心脏病学杂志，2004，4（2）：104-107.
[5]宋琳琳，王东信，吴新民，等.体外循环与非体外循环下冠脉搭桥术病人围术期炎性反应和肺功能的比较[J].中华麻醉学杂志，2005，25（2）：85-89.
[6]姚陈一，薛松.冠状动脉旁路移植术后低氧血症相关危险因素分析[J].国际心血管病杂志，2008，35（2）：79-82.
[7]聂磊，杨劲松，刘一骐.盐酸氨溴索预防体外循环术后急性肺损伤的作用与机制[J].广东医学，2010，31（18）：2367-2369.
[8]赵中江，孟新科，杨径.沐舒坦对急性肺损伤肺保护作用的研究[J].中国现代医学杂志，2006，22（14）：106-108.
[9] Piotrowski W J， Pietras T ， Kurmanowska Z，et al.Effect of paraquat intoxication and ambroxol treatment on hydrogen peroxide production and lipid peroxidation in selected organs of rat[J].J Appl Toxicol，1996，16（6）：501-507.
[10]朱科明，李申.沐舒坦对呼吸系统的保护机制[J].国外医学：麻醉学与复苏分册，2001，22（1）：49-51.
[11]何二宁，冯旭，曾建业，等.心脏不停跳手术盐酸氨溴索干预对患者血浆细胞因子及血栓素前列环素的影响[J].广西医学，2006，28（5）：638-640.
[12]陈兰平，张亚军，施东辉，等.盐酸氨溴索对体外循环心脏直视手术肺保护作用的临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2005，3（3）：189-191.
（收稿日期：2014-04-25） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 冠状动脉旁路移植术； 非体外循环； 盐酸氨溴索； 肺泡表面活性物质
Effect of Ambroxol Hydrochloride on Pulmonary Surfactant of Elderly Patients Undergone Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting/XU Hua-jing.//Medical Innovation of China，2014，11（32）：016-018
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of ambroxol hydrochloride on pulmonary surfactant（PS） of elderly patients undergone off-pump coronary artery bypass grafting .Method：50 cases of patients（at the age of 65-75）were collected to line OPCABG，randomly divided into control group and treatment group （each of 25 cases） . Patients in control group were treated with 0. 9% NaCl al one （10 mL ，iv，q8h，qdx3， preoperatively and postoperative） ， while those in treatment group received 30 mg ambroxol hydrochloride （iv，q8h，qdx3， preoperatively and postoperative） . Right broncho-alreolar lavage（BAL）was carried out after intubation preoperatively ， postoperative and before removal of the cannula .Total phospholipid（TPL），saturated phosphaytidylcholine（SatPC）and total priotin（TP） in the BALF were measured.The ratio of SatPC/ TPL and SatPC/ TP represented the activity of PS. Result：Compared with preoperation， SatPC/TPL and SatPC/TP of two groups decreased at a certain extent postoperatively.The treatment group was better than the control group， there was statistical significance， preoperatively ， postoperative and before removal of the cannula. Conclusion：Ambroxol hydrochloride can promote the synthesis and secretion of PS in elderly patients undergone OPCABG， prevent the PS down， so as to improve the pulmonary function of patients after operation.
【Key words】 Coronary artery bypass； Off-pump； Ambroxol； Pulmonary surfactant
First-author’s address：Anyang District Hospital，Anyang 455000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.32.006
随着心脏手术的广泛开展，大量研究表明，体外循环、机械通气、肺缺血再灌注损伤等因素导致肺损伤成为心脏手术中常见的并发症之一。心脏手术后由于肺间质水肿、出血、肺泡细胞的损伤等减少了肺表面活性物质的合成，可导致术后呼吸功能改变，甚至诱发急性肺损伤（ALI）[1-2]。盐酸氨溴索（ambroxol，商品名：沐舒坦，mucosulvan）可刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌内源性肺泡表面活性物质（PS）[3]。PS具有维持肺泡的稳定，协助无纤毛区粒子的运送及促进肺间质巨噬细胞吞噬和杀菌作用。本研究观察静脉应用盐酸氨溴索对老年非体外冠状动脉旁路移植（OPCABG）术后患者PS的影响，为心脏手术后呼吸系统治疗的用药提供借鉴。 1 资料与方法
1.1 一般资料 2012年1月-2013年12月在安阳地区医院心脏外科行OPCABG 手术的患者50例，其中男32例，女18例，年龄65～75岁。无慢性阻塞性肺部疾病（COPD）史，近期无呼吸道感染且未使用其他祛痰剂及糖皮质激素，术前胸部X线检查无异常。将50例患者随机分为对照组和治疗组，每组25例。其中对照组男13例，女12例，有吸烟史者8例；治疗组男11例，女14例，有吸烟史者9例。术前两组年龄、体重、左室射血分数（LVEF）、肺功能及血气分析比较差异均无统计学意义（P>0.05）。所有患者均在全麻下接受非体外循环下冠状动脉旁路移植术，术后均使用西门子伺服900 C呼吸机，待患者完全清醒、肌力恢复、循环稳定、无活动出血后停呼吸机。
1.2 给药方法 治疗组给予盐酸氨溴索30 mg静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d；对照组给予生理盐水10 mL静推，每8小时一次，术前3 d开始应用，术后应用3 d。
1.3 标本采集及处理 气管插管后手术前、术后及拔除气管插管前，分别用Olympus BF200型纤维支气管镜行右肺支气管肺泡灌洗（BAL）。每次快速灌入37 ℃生理盐水25 mL×2，通气2 min后回抽（负压<0.02 kPa），抽吸至无菌容器，收集肺泡灌洗液（BALF）。收集BALF以2层无菌纱布过滤后以1500 r/min离心10 min，分离出上清液分装后置-70 ℃冰箱保存待测定。
1.4 测定方法 分别采用Bartlet、Mason和改良Lowry法测定总磷脂（TPL）、饱和卵磷脂（SatPC）和总蛋白（TP）。为修正因肺泡灌洗液对PS稀释程度的不同所致偏差，取SatPC/TPL和SatPC/TP比值作为判断PS活性水平的指标。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组手术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显低于术前（P<0.05），拔管前基本恢复。治疗组术前、术后SatPC/TPL和SatPC/TP值明显高于对照组（P<0.05），见表1。
3 讨论
随着体外循环技术、心肌保护技术、心脏外科技巧的不断完善和提高，心脏直视手术的死亡率和并发症明显下降。然而，体外循环心脏手术所致肺损伤仍是常见的临床问题，尤其是随着社会的老龄化，冠心病的发病率增高，高龄的冠心病患者逐渐增多，更是增加了手术风险。冠状动脉旁路移植手术后引起的肺损伤是常见的并发症，包括低氧血症、肺间质水肿、肺不张等，甚至引起急性呼吸窘迫综合征，使患者的机械通气时间延长，增加感染、心律失常、肝肾功能损伤等并发症的发生率，进而增加住院病死率。冠状动脉旁路移植术后肺损伤与很多因素有关[4-6]，在非体外循环下进行手术虽可在一定程度上减少肺损伤的发生[7]，但由于补体激活产物、血栓素A2、血小板活化因子、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白介素8（IL-8）等炎性介质大量释放，损伤肺血管内皮细胞及肺泡Ⅱ型细胞，导致肺泡表面活性物质分泌减少，仍可引起甚至加重肺损伤。
PS是一种由脂蛋白组成的混合物，主要成分为磷脂约占总量60%，包括饱和、不饱和磷脂酰胆碱、磷脂酸乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸等成分。其中有效成分为饱和磷脂酰胆碱，后者主要由二棕榈膦脂酰胆碱（DPPC）构成，正常人中饱和卵磷脂约占总磷脂的60%～70%。PS的合成及分泌在肺泡Ⅱ型细胞内进行，分布于肺泡液一气交界面，具有降低肺泡表面张力，维持肺泡及小气道的稳定性，提高肺顺应性，保证气体交换，对维持肺组织液正常循环也有重要意义。
盐酸氨溴索即沐舒坦，是一种具有多种生物效应的新型黏液溶解剂，对肺组织具有高度的亲和力，能有效地促进排痰，其对呼吸系统的保护作用近年来倍受关注[8]。研究表明，盐酸氨溴索对肺部的保护作用除了促进纤毛正常功能的恢复及纤毛上皮再生、恢复气道黏膜的正常分泌功能，降低痰液黏稠度外，还可使抗生素在肺组织内的浓度升高，与抗生素产生协同作用，并能促进肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌肺泡表面活性物质（PS），防止肺泡萎陷及不张，清除自由基，减少炎性介质释放，防止肺损伤[9-10]。
本研究中，手术后SatPC/TPL和SatPC/TP均明显降低，而两组之间比较手术前后均有显著差异（P<0.05）。表明盐酸氨溴索能促进PS的合成和分泌，同时也证明盐酸氨溴索能保护手术时机械损伤、炎性因子等造成的PS下降，能够预防术后肺损伤的可能。同多项研究结果一样，均提示盐酸氨溴索可以通过不同机制防治肺损伤[11-12]，从而改善老年冠心病患者行OPCABG术后的呼吸功能， 减少肺部并发症并发症的发生，提高手术的安全性。
参考文献
[1] Milot J， Perron J， Lacasse Y， et al. Incidence and predictors of ARDS after cardiac surgery[J]. Chest， 2001，119（3）：884-888.
[2] Haslam P L， Baker C S， Hughes D A， et al. Pulmonary surfactant composition early in development of acute lung injury after cardiopulmonary bypass： prophylactic use of surfactant therapy[J].Int J Exp Pathol，1997，78（4）：277-289.
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[4]赵康丽，胡盛寿，郑哲，等.冠状动脉旁路移植手术后低氧血症及相关危险因素分析[J].中国分子心脏病学杂志，2004，4（2）：104-107.
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[6]姚陈一，薛松.冠状动脉旁路移植术后低氧血症相关危险因素分析[J].国际心血管病杂志，2008，35（2）：79-82.
[7]聂磊，杨劲松，刘一骐.盐酸氨溴索预防体外循环术后急性肺损伤的作用与机制[J].广东医学，2010，31（18）：2367-2369.
[8]赵中江，孟新科，杨径.沐舒坦对急性肺损伤肺保护作用的研究[J].中国现代医学杂志，2006，22（14）：106-108.
[9] Piotrowski W J， Pietras T ， Kurmanowska Z，et al.Effect of paraquat intoxication and ambroxol treatment on hydrogen peroxide production and lipid peroxidation in selected organs of rat[J].J Appl Toxicol，1996，16（6）：501-507.
[10]朱科明，李申.沐舒坦对呼吸系统的保护机制[J].国外医学：麻醉学与复苏分册，2001，22（1）：49-51.
[11]何二宁，冯旭，曾建业，等.心脏不停跳手术盐酸氨溴索干预对患者血浆细胞因子及血栓素前列环素的影响[J].广西医学，2006，28（5）：638-640.
[12]陈兰平，张亚军，施东辉，等.盐酸氨溴索对体外循环心脏直视手术肺保护作用的临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2005，3（3）：189-191.
（收稿日期：2014-04-25） （本文编辑：陈丹云）