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[摘要] 目的 探讨培美曲塞在晚期食管鳞癌治疗中的疗效。 方法 回顾分析培美曲塞治疗2例食管鳞癌过程，结合近年国内外文献复习， 总结其疗效及安全性。 结果 2例晚期食管鳞癌患者经化疗2～3个周期化疗后，颈部淋巴结转移均消失，一般状况好转，TTP≥6个月。 结论 培美曲塞治疗晚期食管鳞癌疗效高，安全性好，但仍需进一步研究。
[关键词] 食管癌；培美曲塞；化疗
[中图分类号] R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）24-193-02
食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已属晚期，预后较差。化疗可延长晚期食管癌患者生存期，改善其生活质量。而化疗方案选择，目前仍以铂类、氟尿嘧啶为基础，以及其他新型化疗药，如紫杉醇、吉西他滨等。笔者所在科室首次使用培美曲塞治疗2例晚期食管鳞癌，取得较好疗效，值得进一步研究，现报道如下。
1 临床资料
患者，男，57岁，因“进行性进食梗阻3个月”入院，查体无明显阳性体征。2011年2月行胃镜取病理示非角化型鳞状细胞癌。PET-CT示：（1）食管中下端管壁增厚，考虑食管癌。（2）右侧锁骨下窝、纵膈、腹腔可见多个肿大淋巴结，考虑淋巴结转移。患者诊断明确，既往行胃大部切除术，手术难度大，未行手术。遂行局部放疗28次同步予“多西他赛+替加氟”化疗。2011年9月患者逐渐出现胸闷、憋气、咳嗽，2011年11月胸部CT双肺出现转移瘤。患者病情进展，行 “多西他赛+洛铂”化疗2周期。第2周期化疗中，患者胸闷、憋气进行性加重，左锁骨上出现进行性增大质硬淋巴结伴疼痛。患者病情进展（图1），2011年12月25日始行二线化疗，共行6周期“泰欣生+培美曲塞+奈达铂”化疗及 1周期“泰欣生+培美曲塞”化疗。1周期化疗后左锁骨上淋巴结明显缩小，胸闷、憋气等症状好转。2周期化疗后胸部CT（图2）示肺内结节影多消失。患者2012年6月再次出现胸闷、憋气，2012年6月20日胸部CT示病情进展，TTP 6个月。患者改行三线化疗。
患者，男，50岁，因“进食梗阻1月余，诊为食管癌1 d”入院。查体无明显阳性体征。2011年5月行胃镜取病理示鳞状细胞癌。患者行3周期“多西他赛+洛铂”化疗及食管放疗。2012年1月患者出现进食哽咽，进行性加重， 2012年3月患者无意中发现右锁骨上质硬肿物，入院后颈部B超（图3）右侧锁骨上窝低回声包块。患者病情进展。2012年3月12日始行二线化疗，已行6周期“培美曲塞+奈达铂”化疗。1周期化疗后患者右锁骨上包块明显缩小，进食哽咽感消失。3周期化疗后颈部B超示右侧锁骨上未探及明显低回声团块（图4）。至今患者病情无进展。
两患者化疗后Ⅰ度胃肠道反应，Ⅰ-Ⅱ度血液学毒性。
2 讨论
中国是食管癌高发区，病理类型以鳞状细胞癌为主。其中化疗在食管癌治疗中起重要作用，当前化疗药物仍以铂类、氟尿嘧啶、紫杉醇、伊立替康、吉西他滨等为主。尚无培美曲塞治疗食管癌的大量报道，少数几篇文献显示仍处于初步研究阶段。笔者将培美曲塞治疗2例食管鳞癌经验结合现有文献复习探讨其治疗新领域。
培美曲塞为新型多靶点的抗叶酸药物，对多种实体瘤有抗瘤性，包括胸膜间皮瘤、NSCLC、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等[1]。目前临床一线用于恶性胸膜间皮瘤及肺腺癌。关于培美曲塞在食管癌中研究报道很少，多为Ⅰ-Ⅱ期试验及初步疗效分析。最早Siewert等[2]I期试验培美曲塞（500mg/m2）联合卡铂（AUC5或6）同步放疗治疗局部晚期食管癌和肺癌，3例食管癌患者入组，2例PR。
部分受Siewert报道启发，Rajini Katipamula等[3]在N044EII期试验中期毒性分析中报道了术前同步放化疗（培美曲塞/卡铂）治疗局部晚期食管癌安全性及反应率。治疗后6例患者中1例病理CR，3例病理PR，1例SD。该中期分析认为培美曲塞三联方案安全有效，可进行Ⅲ期临床试验。尽管前述试验肯定了培美曲塞的疗效，但Aminah Jatoi等[4]Ⅱ期研究术前放化疗（培美曲塞/卡铂）治疗局部晚期食管癌中期分析时发现CR低于预期值，无足够证据继续试验。试验过早结束，但仍给笔者一些启示，26例合格病例，22例最终接受手术完全切除，认为培美曲塞有抗食管肿瘤细胞的活性。
沙丹等[5]最早进行培美曲塞/奥沙利铂治疗晚期食管癌疗效观察。治疗组较对照组总缓解率高，有统计学意义。余晓忠[6]及周梅娟等[7]也进行类似疗效观察，都得出培美曲塞/顺铂是治疗晚期食管癌有效方案的结论。同时 Li BS等[8]Ⅰ期临床研究显示培美曲塞/顺铂同步放疗治疗局部晚期食管鳞癌，入组12例患者，CR 8例，PR 4例，反应率为100%。国内试验结果令人鼓舞，培美曲塞治疗食管癌安全有效。培美曲塞无食管癌治疗指征，机制方面研究尚无报道。有研究显示食管癌治疗前胸苷酸合成酶（TS）表达高与5-Fu为基础的化疗无反应有关[9]。另有观察者利用RT-PCR分析25种食管鳞癌细胞系后，发现TS过表达的细胞系对5-Fu越耐药[10]。TS是5-Fu靶酶之一，其高表达可能预测食管癌对5-Fu等化疗药的敏感性，而TS同样也是培美曲塞的重要靶酶之一，其高低能否决定培美曲塞对食管癌的疗效尚需进一步研究。许多研究证实TS高表达可能与多种肿瘤对培美曲塞耐药有关，其中TS高表达与NSCLC对培美曲塞不敏感有关[11-12]。因此，笔者推测食管癌对培美曲塞化疗敏感可能与两患者肿瘤组织TS表达低有关。
本研究分析两例患者均为晚期食管鳞癌，一线应用多西他赛加铂类化疗进展换用培美曲塞后转移淋巴结均消失，一般状况好转，疗效显著。目前有报道显示吉西他滨治疗复治性食管癌TTP 4.8月[13]，两例晚期食管鳞癌二线培美曲塞治疗后TTP均超过目前研究结果，显示出良好的抗瘤性。因此，我们认为应用培美曲塞治疗晚期食管癌有较好的前景，但仍需进行大样本随机对照研究，以进一步证实。 [参考文献]
[1] Alex A Adjei. Pemetrexed （Alimta）：a novel multitargeted antifolate agent. Expert Rev[J].Anticancer Ther，2003，3（2）：145-156
[2] Tanguy Y. Seiwert，Philip P. Connell，Ann M.Mauer，et al.A phase I study of pemetrexed，carboplatin， and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung or esophageal cancer[J]. Clin Cancer Res，2007，13：515-522.
[3] Rajini Katipamula，Aminah Jatoi，Nathan R，et al. Pemetrexed，Carboplatin，and Concomitant Radiation followed by Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer： Results of a Planned Interim Toxicity Analysis of North Central Cancer Treatment Group Study N044E[J]. Clin Med Oncol，2008，2：223-225.
[4] Aminah Jatoi，Gamini Soori，Nathan R，et al.Phase II Study of Preoperative Pemetrexed，Carboplatin，and Radiation Followed by Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer and Gastroesophageal Junction Tumors[J].J Thorac Oncol，2010，5：1994-1998.
[5] 沙丹，王彩霞，王潍博，等.培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期食管癌疗效观察[J].山东医药，2009，49（25）：17-19.
[6] 余晓忠.培美曲塞联合顺铂治疗晚期食道癌的疗效观察[J]. 中外医疗，2012，31（4）：125.
[7] 周梅娟，杨林松，顾汉民，等.培美曲塞联合顺治疗晚期食道癌的疗效观察[J].医学信息（下旬刊），2011，24（4）：31.
[8] Li BS，Gong HY，Huang W，et al.Phase I study of concurrent selective lymph node late course accelerated hyper-fractionated radiotherapy and pemetrexed，cisplatin for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Diseases of the Esophagus，2011，24（4）：251-257.
[9] Rupert Langer，Katja Ott，Marcus Feith，et al.High Pretherapeutic Thymidylate Synthetase and MRP-1 Protein Levels Are Associated With Nonresponse to Neoadjuvant Chemotherapy in Oesophageal Adenocarcinoma Patients. Journal of Surgical Oncology，2010，102（5）：503-508.
[10] Ando T，Ishiguro H，Kuwabara Y，et al.Relationship between expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes and 5-fluorouracil sensitivity in esophageal carcinoma cell lines[J].Diseases of the Esophagus ，2008，21（1）：15-20.
[11] Takezawa K，Okamoto I，Okamoto W，et al.Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small cell lung cancer[J]．British Journal of Cancer，2011，104（10）：1594-1601.
[12] Dan Zhang，Nobuaki Ochi，Nagio Takigawa，et al.Establishment of pemetrexed-resistant non-small cell lung cancer cell lines[J]. Cancer Letters，2011，309（2）：228-235.
[13] 刘莉，陆震宇，张智勇.吉西他滨联合奥沙利铂治疗复治性中晚期食管贲门癌的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志， 2006，13（22）：1747-1748.
[关键词] 食管癌；培美曲塞；化疗
[中图分类号] R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）24-193-02
食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已属晚期，预后较差。化疗可延长晚期食管癌患者生存期，改善其生活质量。而化疗方案选择，目前仍以铂类、氟尿嘧啶为基础，以及其他新型化疗药，如紫杉醇、吉西他滨等。笔者所在科室首次使用培美曲塞治疗2例晚期食管鳞癌，取得较好疗效，值得进一步研究，现报道如下。
1 临床资料
患者，男，57岁，因“进行性进食梗阻3个月”入院，查体无明显阳性体征。2011年2月行胃镜取病理示非角化型鳞状细胞癌。PET-CT示：（1）食管中下端管壁增厚，考虑食管癌。（2）右侧锁骨下窝、纵膈、腹腔可见多个肿大淋巴结，考虑淋巴结转移。患者诊断明确，既往行胃大部切除术，手术难度大，未行手术。遂行局部放疗28次同步予“多西他赛+替加氟”化疗。2011年9月患者逐渐出现胸闷、憋气、咳嗽，2011年11月胸部CT双肺出现转移瘤。患者病情进展，行 “多西他赛+洛铂”化疗2周期。第2周期化疗中，患者胸闷、憋气进行性加重，左锁骨上出现进行性增大质硬淋巴结伴疼痛。患者病情进展（图1），2011年12月25日始行二线化疗，共行6周期“泰欣生+培美曲塞+奈达铂”化疗及 1周期“泰欣生+培美曲塞”化疗。1周期化疗后左锁骨上淋巴结明显缩小，胸闷、憋气等症状好转。2周期化疗后胸部CT（图2）示肺内结节影多消失。患者2012年6月再次出现胸闷、憋气，2012年6月20日胸部CT示病情进展，TTP 6个月。患者改行三线化疗。
患者，男，50岁，因“进食梗阻1月余，诊为食管癌1 d”入院。查体无明显阳性体征。2011年5月行胃镜取病理示鳞状细胞癌。患者行3周期“多西他赛+洛铂”化疗及食管放疗。2012年1月患者出现进食哽咽，进行性加重， 2012年3月患者无意中发现右锁骨上质硬肿物，入院后颈部B超（图3）右侧锁骨上窝低回声包块。患者病情进展。2012年3月12日始行二线化疗，已行6周期“培美曲塞+奈达铂”化疗。1周期化疗后患者右锁骨上包块明显缩小，进食哽咽感消失。3周期化疗后颈部B超示右侧锁骨上未探及明显低回声团块（图4）。至今患者病情无进展。
两患者化疗后Ⅰ度胃肠道反应，Ⅰ-Ⅱ度血液学毒性。
2 讨论
中国是食管癌高发区，病理类型以鳞状细胞癌为主。其中化疗在食管癌治疗中起重要作用，当前化疗药物仍以铂类、氟尿嘧啶、紫杉醇、伊立替康、吉西他滨等为主。尚无培美曲塞治疗食管癌的大量报道，少数几篇文献显示仍处于初步研究阶段。笔者将培美曲塞治疗2例食管鳞癌经验结合现有文献复习探讨其治疗新领域。
培美曲塞为新型多靶点的抗叶酸药物，对多种实体瘤有抗瘤性，包括胸膜间皮瘤、NSCLC、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等[1]。目前临床一线用于恶性胸膜间皮瘤及肺腺癌。关于培美曲塞在食管癌中研究报道很少，多为Ⅰ-Ⅱ期试验及初步疗效分析。最早Siewert等[2]I期试验培美曲塞（500mg/m2）联合卡铂（AUC5或6）同步放疗治疗局部晚期食管癌和肺癌，3例食管癌患者入组，2例PR。
部分受Siewert报道启发，Rajini Katipamula等[3]在N044EII期试验中期毒性分析中报道了术前同步放化疗（培美曲塞/卡铂）治疗局部晚期食管癌安全性及反应率。治疗后6例患者中1例病理CR，3例病理PR，1例SD。该中期分析认为培美曲塞三联方案安全有效，可进行Ⅲ期临床试验。尽管前述试验肯定了培美曲塞的疗效，但Aminah Jatoi等[4]Ⅱ期研究术前放化疗（培美曲塞/卡铂）治疗局部晚期食管癌中期分析时发现CR低于预期值，无足够证据继续试验。试验过早结束，但仍给笔者一些启示，26例合格病例，22例最终接受手术完全切除，认为培美曲塞有抗食管肿瘤细胞的活性。
沙丹等[5]最早进行培美曲塞/奥沙利铂治疗晚期食管癌疗效观察。治疗组较对照组总缓解率高，有统计学意义。余晓忠[6]及周梅娟等[7]也进行类似疗效观察，都得出培美曲塞/顺铂是治疗晚期食管癌有效方案的结论。同时 Li BS等[8]Ⅰ期临床研究显示培美曲塞/顺铂同步放疗治疗局部晚期食管鳞癌，入组12例患者，CR 8例，PR 4例，反应率为100%。国内试验结果令人鼓舞，培美曲塞治疗食管癌安全有效。培美曲塞无食管癌治疗指征，机制方面研究尚无报道。有研究显示食管癌治疗前胸苷酸合成酶（TS）表达高与5-Fu为基础的化疗无反应有关[9]。另有观察者利用RT-PCR分析25种食管鳞癌细胞系后，发现TS过表达的细胞系对5-Fu越耐药[10]。TS是5-Fu靶酶之一，其高表达可能预测食管癌对5-Fu等化疗药的敏感性，而TS同样也是培美曲塞的重要靶酶之一，其高低能否决定培美曲塞对食管癌的疗效尚需进一步研究。许多研究证实TS高表达可能与多种肿瘤对培美曲塞耐药有关，其中TS高表达与NSCLC对培美曲塞不敏感有关[11-12]。因此，笔者推测食管癌对培美曲塞化疗敏感可能与两患者肿瘤组织TS表达低有关。
本研究分析两例患者均为晚期食管鳞癌，一线应用多西他赛加铂类化疗进展换用培美曲塞后转移淋巴结均消失，一般状况好转，疗效显著。目前有报道显示吉西他滨治疗复治性食管癌TTP 4.8月[13]，两例晚期食管鳞癌二线培美曲塞治疗后TTP均超过目前研究结果，显示出良好的抗瘤性。因此，我们认为应用培美曲塞治疗晚期食管癌有较好的前景，但仍需进行大样本随机对照研究，以进一步证实。 [参考文献]
[1] Alex A Adjei. Pemetrexed （Alimta）：a novel multitargeted antifolate agent. Expert Rev[J].Anticancer Ther，2003，3（2）：145-156
[2] Tanguy Y. Seiwert，Philip P. Connell，Ann M.Mauer，et al.A phase I study of pemetrexed，carboplatin， and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung or esophageal cancer[J]. Clin Cancer Res，2007，13：515-522.
[3] Rajini Katipamula，Aminah Jatoi，Nathan R，et al. Pemetrexed，Carboplatin，and Concomitant Radiation followed by Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer： Results of a Planned Interim Toxicity Analysis of North Central Cancer Treatment Group Study N044E[J]. Clin Med Oncol，2008，2：223-225.
[4] Aminah Jatoi，Gamini Soori，Nathan R，et al.Phase II Study of Preoperative Pemetrexed，Carboplatin，and Radiation Followed by Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer and Gastroesophageal Junction Tumors[J].J Thorac Oncol，2010，5：1994-1998.
[5] 沙丹，王彩霞，王潍博，等.培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期食管癌疗效观察[J].山东医药，2009，49（25）：17-19.
[6] 余晓忠.培美曲塞联合顺铂治疗晚期食道癌的疗效观察[J]. 中外医疗，2012，31（4）：125.
[7] 周梅娟，杨林松，顾汉民，等.培美曲塞联合顺治疗晚期食道癌的疗效观察[J].医学信息（下旬刊），2011，24（4）：31.
[8] Li BS，Gong HY，Huang W，et al.Phase I study of concurrent selective lymph node late course accelerated hyper-fractionated radiotherapy and pemetrexed，cisplatin for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Diseases of the Esophagus，2011，24（4）：251-257.
[9] Rupert Langer，Katja Ott，Marcus Feith，et al.High Pretherapeutic Thymidylate Synthetase and MRP-1 Protein Levels Are Associated With Nonresponse to Neoadjuvant Chemotherapy in Oesophageal Adenocarcinoma Patients. Journal of Surgical Oncology，2010，102（5）：503-508.
[10] Ando T，Ishiguro H，Kuwabara Y，et al.Relationship between expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes and 5-fluorouracil sensitivity in esophageal carcinoma cell lines[J].Diseases of the Esophagus ，2008，21（1）：15-20.
[11] Takezawa K，Okamoto I，Okamoto W，et al.Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small cell lung cancer[J]．British Journal of Cancer，2011，104（10）：1594-1601.
[12] Dan Zhang，Nobuaki Ochi，Nagio Takigawa，et al.Establishment of pemetrexed-resistant non-small cell lung cancer cell lines[J]. Cancer Letters，2011，309（2）：228-235.
[13] 刘莉，陆震宇，张智勇.吉西他滨联合奥沙利铂治疗复治性中晚期食管贲门癌的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志， 2006，13（22）：1747-1748.