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[摘要] 目的 观察六味安消胶囊联合雷贝拉唑治疗老年性胃食管反流病的近期疗效。 方法 将老年性胃食管反流病患者66例，随机分为两组，观察治疗组（36例）给予六味安消胶囊1.5 g，每日3次，雷贝拉唑10 mg，每日2次；对照组（30例）给予雷贝拉唑10 mg，每日2次。4周后评估两组症状缓解情况及内镜下食管黏膜形态学改变，并观察不良反应。 结果 观察组和对照组的总有效率分别为88.9％、73.3％，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组的显效率72.2%明显优于对照组的43.3%（P＜0.05），而观察组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 六味安消胶囊联合雷贝拉唑对治疗老年胃食管反流病有很好的疗效，且安全性较高。尤其适合同时合并便秘或腹胀的胃食管反流病患者。
[关键词] 胃食管反流病；六味安消胶囊；雷贝拉唑
[中图分类号] R571 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）24-107-02
近年来，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）有逐年增长的趋势，由于老年人的肌肉松弛，肌张力降低致胃肠动力减弱，加之常合并肥胖、便秘加重了抗反流屏障的破坏，使胃食管反流增加，发病率更高。在治疗方面，老年人对药物的耐受性比较差[1]，并且常因合并心脑血管疾病需服用氯吡格雷，质子泵抑制剂（PPIs）可能会影响氯吡格雷的药代动力学。因此，对老年患者GERD治疗的安全性评估尤其重要。本项目观察了六味安消胶囊联合雷贝拉唑治疗老年性GERD，评价其疗效及安全性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取笔者所在医院2010年6月～2011年6月收治的老年GERD患者66例作为研究对象，其中男42例，女24例，年龄62～78岁，平均（67.2±13.3）岁，平均病程（1.5±1.4）年。临床分型：非糜烂性胃食管反流病37例、糜烂性胃食管反流病27例、Barrett食管2例。两组患者合并慢性支气管炎15例、冠心病14例、便秘10例。诊断标准依据中华医学会消化内镜学会2003年制订的反流性食管病（炎）诊断和治疗方案（试行）[2]。
1.2 治疗方法
将患者随机分为治疗组（36例）及对照组（30例），两组患者性别、年龄、临床分型、并发症及病程情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗组给予口服雷贝拉唑（瑞波特肠溶片，江苏豪森药业股份有限公司，H20020330）10 mg，每日2次，六味安消胶囊1.5 g（江西博士达药业有限公司，H236021675），每日3次；对照组给予雷贝拉唑10 mg，每日2次，疗程均为4周。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效判断 4周后随诊并复查胃镜。判断标准：显效：临床症状和或胃镜检查显示食管炎表现完全消失。有效：临床
症状显示改善，胃镜检查显示食管炎程度减轻Ⅰ级以上。无效：临床症状无改善，胃镜检查食管炎表现无变化。
1.3.2不良反应 主要观察消化系统症状如腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肝功能损害等，以及其他症状如头晕、头痛、口干、皮疹等。
1.4 统计学方法
因疗效判断为单向有序等级资料故采用秩和检验；不良反应为无序资料采用x2检验。所有数据均使用SPSS14.0统计软件包分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者疗效比较
治疗组和对照组的总有效率分别为88.9％、73.3％，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组的显效率72.2%明显优于对照组的43.3%（P＜0.05），而治疗组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 不良反应
治疗组患者的不良反应主要是腹泻（13.9％）、口干（11.1％）和便秘（8.3％）；对照组的不良反应则以便秘为主（23.3％），其次为恶心（13.3％）。经x2检验，治疗组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
目前，酸泵抑制剂已成为治疗胃食管反流病最主要的控制症状和维持治疗的药物[3]。虽然，GERD患者常伴有胃食管动力障碍，是否需常规联合应用促动力药及酸泵抑制剂仍存在争议。国外有学者研究表明，酸泵抑制剂与促动力药联合应用治疗GERD的疗效与单独应用质子泵抑制剂的疗效差异无统计学意义[4]。然而，老年人在胃食管反流病的发病机制的几个环节中与中青人比较有以下特点：（1）老年患者食管蠕动减弱，蠕动幅度下降，增加了食管黏膜在反流物中的暴露时间；（2）常伴有胃排空能力下降，胃内压增高，超过下食管括约肌压力导致反流发生；（3）老年人胃食管反流病常伴有食管裂孔疝，造成食管下段括约肌松弛；（4）老年患者常因合并心脑血管及肺部疾病而同时服用某些药物如钙拮抗剂、硝酸盐类、α-受体阻断剂、左旋多巴、止痛剂、茶碱类药物等，这些药可降低食管下段括约肌压力。因此，对于老年人GERD患者则需要联合应用促动力药。笔者选用六味安消胶囊治疗GERD的药理学基础是基于其具有良好的中和胃酸和明显促胃肠动力作用。关凤信等[5]对134例GERD患者采用EP和24 h pH及电子胃镜多中心动态检测，判定疗效，并采用双盲给药，结果显示，六味安消总有效率达92.5%，明显优于吗丁啉组的55.2%（P＜0.01）。该药对食管下段压力有增强作用，可使低于正常的压力恢复正常或基本正常。
此外，老年人应用PPIs的安全性及有效性也是需要关注的问题之一。与第一代质子泵抑制剂奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等药物相比，新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑具有更高的PK值，其抑制H+-K+-ATP酶活性的速度更快，能在很短时间内升高胃内pH值，从而快速缓解症状。此外，第一代质子泵抑制剂的代谢主要由细胞色素P4502C19酶（CYP2C19）催化进行。在人群中CYP2C19基因具有多态性，对质子泵抑制剂的代谢可表现为强代谢型和弱代谢型两种。这是造成第一代质子泵抑制剂疗效表现明显个体差异以及以CYP2C19为主要代谢酶的药物之间产生相互作用和不良反应的直接原因之一。并且老年患者常因合并心脑血管需服用氯吡格雷，PPIs可能会影响氯吡格雷的药代动力学，与氯吡格雷相互作用证据最强的PPI是奥美拉唑和埃索美拉唑，而雷贝拉唑，凭借其主导的非酶代谢， 没有显著的与氯吡格雷的相互作用[6]，更适合用于老年患者。牛春燕等[7-8]在西安对24例CYP2C19强代谢型健康志愿者和12例CYP2C19弱代谢型健康志愿者进行了奥美拉唑和雷贝拉唑的药动学比较，证实了CYP2C19基因多态性严重影响了奥美拉唑的药动学特征，使弱代谢型者奥美拉唑的血药Cmax、t1/2及AUC非常显著地高于强代谢型者。而雷贝拉唑具有独特的非酶代谢途径，很少受CYP2C19基因型影响。所以，雷贝拉唑还具有疗效稳定、个体差异小的优势。庄原苏等[9]报道雷贝拉唑治疗GERD，在症状缓解率和内镜下食管炎治愈率明显优于奥美拉唑。 本研究通过联合使用六味安消胶囊及雷贝拉唑治疗老年GERD，发现其显效率明显优于单用雷贝拉唑。并且，老年患者常合并便秘，而六味安消胶囊具有通便作用，同时还可以改善雷贝拉唑易引起便秘这一不良反应。本研究表明六味安消胶囊联合雷贝拉唑治疗能够提高老年GERD的疗效，即六味安消胶囊可提高雷贝拉唑治疗老年GERD的疗效，且安全性较高，尤其适合合并便秘或腹胀的老年胃食管反流病患者。
[参考文献]
[1] 樊薇，周涛，程宝泉，等.老年人胃食管反流病及其治疗[J].中华老年医学杂志，2007，26（3）：188-190．
[2] 中华医学会消化内镜学会，中华消化内镜杂志编辑部.反流性食管病（炎）诊断方案（试行）[J].临床荟萃，2003，18（20）：1178-1179．
[3] Stiefelhagen P.Barrett esophagus：overkill for a killer[J].MMW Med，2008，150（45）：20-21．
[4] Paulssen EJ，Lindsetmo RO.Long-term outcome of endoluminalgastroplication in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease：effect of a second procedure[J].Scand J Gastroenterol，2008，43（1）：5-12．
[5] 关凤信，李宇迪.多中心动态监测六味安消胶囊治疗胃食管反流病67例[J].中国中西医结合消化杂志，2003，11（2）：118.
[6] Yamane K，Kato Y，Tazaki J，et al. Effects of PPIs and an H2 blocker on the antiplatelet function of clopidogrel in Japanese patients under dual antiplatelet therapy[J].J Atheroscler Thromb，2012，19（6）：559-569.
[7] 牛春燕，罗金燕，李瑞玲，等.CYP2C19基因多态性与雷贝拉唑及奥美拉唑在健康人中的药动学[J].中国新药杂志，2004，13（5）：458-461.
[8] Hokari K，Sugiyama T，Kato M，et al.Efficacy of triple therapy with rabeprazole for H.pylori infection and CYP2C19 genetic polymorphism[J].Aliment Pharmacol Ther，2001，15：1479-1484.
[9] 庄原苏，刘渊，薄祥树，等.雷贝拉唑与奥美拉唑治疗胃食管反流病效果对比[J].江苏大学学报（医学版），2009，19（1）：84-85．
[关键词] 胃食管反流病；六味安消胶囊；雷贝拉唑
[中图分类号] R571 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）24-107-02
近年来，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）有逐年增长的趋势，由于老年人的肌肉松弛，肌张力降低致胃肠动力减弱，加之常合并肥胖、便秘加重了抗反流屏障的破坏，使胃食管反流增加，发病率更高。在治疗方面，老年人对药物的耐受性比较差[1]，并且常因合并心脑血管疾病需服用氯吡格雷，质子泵抑制剂（PPIs）可能会影响氯吡格雷的药代动力学。因此，对老年患者GERD治疗的安全性评估尤其重要。本项目观察了六味安消胶囊联合雷贝拉唑治疗老年性GERD，评价其疗效及安全性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取笔者所在医院2010年6月～2011年6月收治的老年GERD患者66例作为研究对象，其中男42例，女24例，年龄62～78岁，平均（67.2±13.3）岁，平均病程（1.5±1.4）年。临床分型：非糜烂性胃食管反流病37例、糜烂性胃食管反流病27例、Barrett食管2例。两组患者合并慢性支气管炎15例、冠心病14例、便秘10例。诊断标准依据中华医学会消化内镜学会2003年制订的反流性食管病（炎）诊断和治疗方案（试行）[2]。
1.2 治疗方法
将患者随机分为治疗组（36例）及对照组（30例），两组患者性别、年龄、临床分型、并发症及病程情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗组给予口服雷贝拉唑（瑞波特肠溶片，江苏豪森药业股份有限公司，H20020330）10 mg，每日2次，六味安消胶囊1.5 g（江西博士达药业有限公司，H236021675），每日3次；对照组给予雷贝拉唑10 mg，每日2次，疗程均为4周。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效判断 4周后随诊并复查胃镜。判断标准：显效：临床症状和或胃镜检查显示食管炎表现完全消失。有效：临床
症状显示改善，胃镜检查显示食管炎程度减轻Ⅰ级以上。无效：临床症状无改善，胃镜检查食管炎表现无变化。
1.3.2不良反应 主要观察消化系统症状如腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肝功能损害等，以及其他症状如头晕、头痛、口干、皮疹等。
1.4 统计学方法
因疗效判断为单向有序等级资料故采用秩和检验；不良反应为无序资料采用x2检验。所有数据均使用SPSS14.0统计软件包分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者疗效比较
治疗组和对照组的总有效率分别为88.9％、73.3％，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组的显效率72.2%明显优于对照组的43.3%（P＜0.05），而治疗组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 不良反应
治疗组患者的不良反应主要是腹泻（13.9％）、口干（11.1％）和便秘（8.3％）；对照组的不良反应则以便秘为主（23.3％），其次为恶心（13.3％）。经x2检验，治疗组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
目前，酸泵抑制剂已成为治疗胃食管反流病最主要的控制症状和维持治疗的药物[3]。虽然，GERD患者常伴有胃食管动力障碍，是否需常规联合应用促动力药及酸泵抑制剂仍存在争议。国外有学者研究表明，酸泵抑制剂与促动力药联合应用治疗GERD的疗效与单独应用质子泵抑制剂的疗效差异无统计学意义[4]。然而，老年人在胃食管反流病的发病机制的几个环节中与中青人比较有以下特点：（1）老年患者食管蠕动减弱，蠕动幅度下降，增加了食管黏膜在反流物中的暴露时间；（2）常伴有胃排空能力下降，胃内压增高，超过下食管括约肌压力导致反流发生；（3）老年人胃食管反流病常伴有食管裂孔疝，造成食管下段括约肌松弛；（4）老年患者常因合并心脑血管及肺部疾病而同时服用某些药物如钙拮抗剂、硝酸盐类、α-受体阻断剂、左旋多巴、止痛剂、茶碱类药物等，这些药可降低食管下段括约肌压力。因此，对于老年人GERD患者则需要联合应用促动力药。笔者选用六味安消胶囊治疗GERD的药理学基础是基于其具有良好的中和胃酸和明显促胃肠动力作用。关凤信等[5]对134例GERD患者采用EP和24 h pH及电子胃镜多中心动态检测，判定疗效，并采用双盲给药，结果显示，六味安消总有效率达92.5%，明显优于吗丁啉组的55.2%（P＜0.01）。该药对食管下段压力有增强作用，可使低于正常的压力恢复正常或基本正常。
此外，老年人应用PPIs的安全性及有效性也是需要关注的问题之一。与第一代质子泵抑制剂奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等药物相比，新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑具有更高的PK值，其抑制H+-K+-ATP酶活性的速度更快，能在很短时间内升高胃内pH值，从而快速缓解症状。此外，第一代质子泵抑制剂的代谢主要由细胞色素P4502C19酶（CYP2C19）催化进行。在人群中CYP2C19基因具有多态性，对质子泵抑制剂的代谢可表现为强代谢型和弱代谢型两种。这是造成第一代质子泵抑制剂疗效表现明显个体差异以及以CYP2C19为主要代谢酶的药物之间产生相互作用和不良反应的直接原因之一。并且老年患者常因合并心脑血管需服用氯吡格雷，PPIs可能会影响氯吡格雷的药代动力学，与氯吡格雷相互作用证据最强的PPI是奥美拉唑和埃索美拉唑，而雷贝拉唑，凭借其主导的非酶代谢， 没有显著的与氯吡格雷的相互作用[6]，更适合用于老年患者。牛春燕等[7-8]在西安对24例CYP2C19强代谢型健康志愿者和12例CYP2C19弱代谢型健康志愿者进行了奥美拉唑和雷贝拉唑的药动学比较，证实了CYP2C19基因多态性严重影响了奥美拉唑的药动学特征，使弱代谢型者奥美拉唑的血药Cmax、t1/2及AUC非常显著地高于强代谢型者。而雷贝拉唑具有独特的非酶代谢途径，很少受CYP2C19基因型影响。所以，雷贝拉唑还具有疗效稳定、个体差异小的优势。庄原苏等[9]报道雷贝拉唑治疗GERD，在症状缓解率和内镜下食管炎治愈率明显优于奥美拉唑。 本研究通过联合使用六味安消胶囊及雷贝拉唑治疗老年GERD，发现其显效率明显优于单用雷贝拉唑。并且，老年患者常合并便秘，而六味安消胶囊具有通便作用，同时还可以改善雷贝拉唑易引起便秘这一不良反应。本研究表明六味安消胶囊联合雷贝拉唑治疗能够提高老年GERD的疗效，即六味安消胶囊可提高雷贝拉唑治疗老年GERD的疗效，且安全性较高，尤其适合合并便秘或腹胀的老年胃食管反流病患者。
[参考文献]
[1] 樊薇，周涛，程宝泉，等.老年人胃食管反流病及其治疗[J].中华老年医学杂志，2007，26（3）：188-190．
[2] 中华医学会消化内镜学会，中华消化内镜杂志编辑部.反流性食管病（炎）诊断方案（试行）[J].临床荟萃，2003，18（20）：1178-1179．
[3] Stiefelhagen P.Barrett esophagus：overkill for a killer[J].MMW Med，2008，150（45）：20-21．
[4] Paulssen EJ，Lindsetmo RO.Long-term outcome of endoluminalgastroplication in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease：effect of a second procedure[J].Scand J Gastroenterol，2008，43（1）：5-12．
[5] 关凤信，李宇迪.多中心动态监测六味安消胶囊治疗胃食管反流病67例[J].中国中西医结合消化杂志，2003，11（2）：118.
[6] Yamane K，Kato Y，Tazaki J，et al. Effects of PPIs and an H2 blocker on the antiplatelet function of clopidogrel in Japanese patients under dual antiplatelet therapy[J].J Atheroscler Thromb，2012，19（6）：559-569.
[7] 牛春燕，罗金燕，李瑞玲，等.CYP2C19基因多态性与雷贝拉唑及奥美拉唑在健康人中的药动学[J].中国新药杂志，2004，13（5）：458-461.
[8] Hokari K，Sugiyama T，Kato M，et al.Efficacy of triple therapy with rabeprazole for H.pylori infection and CYP2C19 genetic polymorphism[J].Aliment Pharmacol Ther，2001，15：1479-1484.
[9] 庄原苏，刘渊，薄祥树，等.雷贝拉唑与奥美拉唑治疗胃食管反流病效果对比[J].江苏大学学报（医学版），2009，19（1）：84-85．