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【摘 要】 目的：研究静脉应用双磷酸盐在晚期恶性肿瘤治疗中的作用。方法：回顾性分析研究2002.6-2012.6年间确诊的恶性肿瘤骨转移临床病理资料，包括：原发肿瘤病理及确诊时间、骨转移确诊时间；是否静脉应用双磷酸盐、开始应用双磷酸盐指征及时间；不同时期检查骨扫描、骨密度、其他影像学检查资料；不同时期病情评估、Karnofsky评分及疼痛视觉模拟评分记录单。结果：在既往10年间确诊的186例恶性肿瘤骨转移治疗过程中，静脉双磷酸盐使用率不足40%；平均开始应用时间为明确骨转移诊断后32天；初次评估明确诊断骨转移者78例，应用双磷酸盐46例，未应用32例，骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间分别为182±17天，74±23天（t=3.52P<0.01）；未明确诊断骨转移者108例，没有应用双磷酸盐82例，26例应用双磷酸盐；出现新发骨转移病灶（明确骨转移诊断）时间分别为62±11天，189±16天（t=81.58P<0.01）。双磷酸盐治疗前后VAS疼痛评分为8.10±1.13，3.10±1.27（t=24.96，P<0.01），总有效率为78.4%。双磷酸盐治疗前后Karnofsky评分，57±7.8；69±8.6（t=8.77，P<0.01），总有效率71.5%。全组仅46例曾进行骨密度变化检测，37例骨密度T<-2.5，占80.4%；仅26例静脉应用双磷酸盐。腰椎正位和股骨近端骨密度虽有增加，但无统计学差异。结论：恶性肿瘤骨转移诊疗过程中，骨密度测定没有作为常规检查，静脉双磷酸盐使用率低；开始应用时间偏晚；临床医师对恶性肿瘤治疗相关骨量丢失，没有给予足够重视。晚期恶性肿瘤治疗中，早期静脉应用双磷酸盐，止痛效果好、可以明显提高患者生活质量、明显推迟骨转移进展时间，并且安全性、耐受性好，患者易接受，值得进一步研究推广。
【关键词】 恶性肿瘤 骨转移；骨密度；双磷酸盐；早期应用
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0515（2013）2-001-03
双磷酸盐（Bisphosphonates，BPs）是人工合成的一类焦磷酸盐类似物，是近30多年发展起来的一类新药。BPs可以明显减少各种实体瘤骨转移引起的溶骨性破坏，降低骨痛、病理性骨折等骨并发症的出现，在治疗晚期肿瘤患者骨转移方面具有举足轻重的作用，但BPs药物的使用指证及使用时间仍存在争议，很多方面还有待进一步研究[1]。本文回顾性研究分析我院近10年来，在晚期恶性肿瘤治疗中静脉应用BPs类药物情况，及其对患者生活质量、骨密度变化、疼痛的影响结果，探讨早期静脉应用BPs在晚期恶性肿瘤治疗中的地位和作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料。 收集我院2002.6-2012.6年间确诊的恶性肿瘤骨转移临床病理资料完整者186例，全部病例的原发肿瘤均经切除后病理或病灶穿刺组织病理证实，ECT、CT、X线、MRI等影像学检查最终证实有骨转移存在。其中男59例，女127例，平均53.8±11.3岁；乳腺癌79例，肺癌58例，前列腺癌35例、其他恶性肿瘤14例。
1.2 方法。
1.2.1 收集临床资料包括：原发肿瘤病理及确诊时间、骨转移确诊时间；是否静脉应用BPs、开始应用BPs指征及时间；不同时期检查骨扫描、骨密度、其他影像学检查资料；不同时期病情评估、Karnofsky评分及疼痛视觉模拟评分记录单。
1.2.2 BPs使用种类及方法 帕米磷酸二钠45mg加入生理盐水500mL中静脉滴注，每4周应用1次；或唑来磷酸注射液4mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中稀释后，静脉滴注，每4周1次；或伊班磷酸钠（骨质疏松治疗：静脉滴注伊班磷酸钠2mg/次，每3个月1次；骨转移治疗：静脉滴注伊班磷酸钠4mg/次，每4-6周1次）。至少连续2次以上视为应用双磷酸盐。
1.2.3 观察指标：止痛效果、生活质量改善情况，骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间，骨密度变化。
（1）止痛效果评定标准：采用目前国际通用的标准疼痛视觉模拟评分法（VAS）评价止痛效果，在开始治疗前后不同时期评测疼痛程度。
显效：疼痛程度减轻≥2个级差；有效：疼痛程度减轻≥1个级差；无效：疼痛程度减轻<1个级差或不变或加剧。总有效率：（显效病例数+有效病例数）/全部病例数×100%。
（2）生活质量评价：采用Karnofsky评分标准，Karnofsky评分增加20分者为显著改善，增加10分为改善，无变化者为稳定，减少10分者为生活质量下降。总有效率：（显著改善病例数+改善病例数）/全部病例数×100%。
（3）骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间：分析对比患者影像学复查结果，骨转移进展包括病理性骨折、或出现新发骨转移病灶，记录最早发现时间与治疗开始时间差，以天为计时单位。
（4）骨密度：采用美国NORLAND公司生产的第四代EXPERT-XL型双能骨密度仪（DEXA）对腰椎正位和股骨近端进行骨密度测定。参考正常值为中国正常成年骨量数据。收集不同时期骨密度检测值。
1.2.4 统计学方法 采用SPSS13.5统计软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 静脉应用BPs情况
全组186例最终明确诊断骨转移患者中，治疗过程中静脉应用BPs72例，总体正规使用率不足40%。开始用药指征包括：明确诊断骨转移、骨痛46例；骨密度T<-2.5 26例。开始应用时间为确诊骨转移后42±12天，及骨密度测定后14±5天。不同肿瘤、就诊不同科室，BPs正规使用情况存在明显差异。
2.2 骨转移止痛效果。72例BPs治疗前VAS疼痛评分为8.10±1.13，治疗后降至3.10±1.27（t=24.96，P<0.01），总有效率为88.4%。中位起效缓解时间为用药后第3天，中位疼痛缓解持续时间28d。 2.3 生活质量改善效果。72例BPs治疗前后Karnofsky评分从57±7.8提高到69±8.6（t=8.77 P<0.01），总有效率81.5%，生活质量改善明显。
2.4 骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间：明确诊断骨转移组78例，应用BPs46例，未应用32例，骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间分别为182±17天，74±23天（t=3.52 P<0.01）。初次评估未明确诊断骨转移者108例，有明确骨痛、没有应用BPs82例，其中全身骨显像异常但其他影像学检查未发现骨质破坏者61例，21例骨扫描未见异常；仅26例应用BPs。出现骨转移病灶（明确骨转移诊断）时间分别为62±11天，289±16天（t=81.58 P<0.01）。
2.5 骨密度变化。全组186例最终明确诊断骨转移患者中，仅46例曾进行骨密度变化检测，37例骨密度T<-2.5，占80.4%；仅26例早期静脉应用BPs（伊班磷酸钠静脉滴注2mg/次，每3个月1次）。腰椎正位和股骨近端骨密度虽有增加，但由于时间短、例数尚少，无统计学差异。
3 讨论
随着肿瘤治疗手段及检测水平的提高，目前对于肿瘤原发灶处理水平提高较快，而防治术后复发和转移则是后期治疗的重点。骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移部位之一，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌，骨转移发生率为20～70%不等[2]。随着恶性肿瘤患者生存时间延长，其骨转移的发生率和检出率也相应增加。BPs可以明显减少各种实体瘤骨转移引起的溶骨性破坏，有效降低骨痛、病理性骨折等骨并发症的出现。目前欧美和国内的一些权威的肿瘤治疗指南已经将BPs列为恶性肿瘤骨转移的基础治疗药物[3]。
本回顾性研究结果显示：全组186例最终明确诊断骨转移患者中，治疗过程中应用BPs72例，总体正规使用率不足40%。开始用药指征包括：明确诊断骨转移、骨痛46例；骨密度T<-2.526例。开始应用时间为确诊骨转移后42±12天，及骨密度测定后14±5天。不同肿瘤、就诊不同科室，BPs正规使用情况存在明显差异。开始应用时间偏晚；临床医师对恶性肿瘤治疗相关骨量丢失，没有给予足够重视，早期应用率不足14%。
3.1 BPs对恶性肿瘤骨转移患者生活质量影响。疼痛是癌症患者较为常见的伴随症状，60%～90%晚期癌症患者伴有疼痛，骨转移引起的剧烈疼痛及功能缺失，严重影响了生活质量。恶性肿瘤患者骨转移同时易患骨质疏松症，由于骨量的过度丢失，致使骨骼脆性增加，容易造成骨折，引起骨痛和畸形，因此造成患者更大的痛苦。本研究结果表明BPs药物可以明显减轻骨转移患者的疼痛症状从而进一步改善患者的生活质量。晚期恶性肿瘤治疗中，静脉应用BPs，止痛效果好、可以明显提高患者生活质量、明显推迟骨转移进展时间，与文献报告结果相近似[2]。尽管如此，目前国内外在BPs临床应用方面还有许多问题值得探讨。
3.2 BPs类药物临床应用现状：第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛，但对肾脏有潜在的严重不良作用。以唑来膦酸、伊班磷酸钠为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足，其作用起效快，强度更高，作用持续时间长，肾脏安全性好，不良作用更低，患者依从性更好[4]。第三代双磷酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物[2]，其最早用于治疗绝经后妇女骨质疏松，而近年来研究显示其也能提高长期接受抗肿瘤治疗患者的骨密度。在国外，已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及其它实体瘤[5]。
3.2.1 BPs类药物在肿瘤临床应用率低。晚期恶性肿瘤往往经过较长时期针对性治疗，骨质疏松发生率高，对其临床预防和治疗没有引起足够重视。恶性肿瘤本身、化疗药物、内分泌治疗药物等，对患者骨质代谢都会产生一定的影响，治疗后骨密度明显降低，骨质疏松患病率达82%，明显增加骨质疏松的发生率。如何使肿瘤患者得到合理有效治疗的同时，最大程度的预防和减少继发性骨质疏松及病理性骨折的发生，从而提高患者生存质量，尚有待于进一步的深入研究。对恶性肿瘤治疗相关性骨质疏松的预防和治疗远远没有给予足够重视，尤其是女性最为常见的乳腺癌和肺癌治疗后，骨质疏松早期干预防治应该给以足够重视。
2006年美国（FDA）批准伊班磷酸钠（IB）每3个月3mg静脉注射（15～30秒），用于治疗妇女绝经后骨质疏松症，这是FDA批准的第1个静脉用于治疗妇女绝经后骨质疏松症的药物。国内中国食品药品监督管理局也于2009年批准IB2mg静脉滴注，每3个月1次，治疗绝经后骨质疏松症。但对于恶性肿瘤继发的骨质疏松症远远没有引起临床肿瘤医生重视。骨密度测定没有作为常规检查。国内最新版本各种恶性肿瘤诊疗指南中，都没有对该问题给以涉及。目前肿瘤临床上主要应用伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移，应用剂量为伊班磷酸钠4mg，每4-6周1次静脉滴注。
本研究结果显示，对已经明确的恶性肿瘤骨转移患者，静脉应用BPs正规使用率仅不足40%，与国外文献报告相近。
3.2.2 BPs类药物在肿瘤临床开始时间明显推迟。双磷酸盐在调节骨代谢和抑制肿瘤两方面均有良好表现，在治疗骨质疏松和抗肿瘤两方面都有较好的研究前景。本研究将伊班磷酸钠早期应用于恶性肿瘤患者的辅助治疗中，研究对恶性肿瘤骨质疏松防治以及在骨转移预防中的作用进行临床研究。根据恶性肿瘤临床病理分期和骨密度，决定加用静脉滴注伊班磷酸钠剂量及用药间隔即不会违背目前恶性肿瘤骨转移治疗规范和专家共识，又能最大限度预防骨质疏松。（骨质疏松及骨转移防治组：静脉滴注伊班磷酸钠2mg/次，每3个月1次；骨转移治疗组：静脉滴注伊班磷酸钠4mg/次，每4～6周1次）。目前BPs的应用指征主要为恶性肿瘤骨转移的骨痛治疗及对骨转移的维持治疗；受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期间骨质丢失的预防与治疗。目前临床上对于有骨损害证据的转移性恶性肿瘤患者，使用BPs；对于尚未发生骨转移的不推荐BPs类药物治疗；是否存在骨痛不作为BPs类药物治疗的依据；辅助治疗仅用于临床研究。 美国临床肿瘤协会建议对经影像学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影像学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用BPs类药物。对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用BPs。
而中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）发起并制定的2007版《（乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤）骨转移临床诊疗专家共识》，是我国关于肿瘤骨转移规范化治疗的首部也是目前最新的专家共识，仍然没有将恶性肿瘤骨痛列为双磷酸盐推荐使用指征。专家共识充分肯定了双膦酸盐在骨转移中的作用，确定了第三代双膦酸盐―伊班膦酸为目前惟一被推荐可以使用治疗严重骨痛的双膦酸盐。
对恶性肿瘤治疗相关性骨质疏松的诊断没有给予足够重视，尤其是女性最为常见的乳腺癌和肺癌治疗后，骨密度检测没有成为恶性肿瘤常规检查项目。最近，WHO、美国ASCO等已经建议，对于基于骨密度T值与骨质疏松相关危险因素进行药物干预[7]。国内最新版本各种恶性肿瘤诊疗指南中，都没有对该问题给以充分阐述。
伊班磷酸钠为含氮的第三代双磷酸盐药物其抗骨吸收作用更强；使用更方便、更安全。虽然在已发表的预防与治疗骨质疏松方面的研究中取得了良好的结果，但由于研究数量较少，该适应证的应用多年来未获得美国食品药品监督管理局的批准[6]。
现已有相当临床前证据提示双磷酸盐类药物具有抗肿瘤作用，且临床数据也已显现双磷酸盐类药物能够减缓骨损害进展速率或预防骨转移，并且应用安全。目前正在乳腺癌、前列腺癌等患者中进行评价双磷酸盐类药物抗肿瘤活性的多项试验。相信随着更多研究，双磷酸盐类药物在肿瘤骨转移和肿瘤治疗相关骨丢失防治中的作用和价值必将得到进一步的阐释和肯定。
综上所述，晚期恶性肿瘤骨转移发生率高，静脉应用双磷酸盐，可以明显减轻疼痛，明显提高患者生存质量，延缓骨进展发生时间。尽管双磷酸盐类药物在恶性肿瘤临床治疗策略中已经成为常用药品[7]，但在恶性肿瘤治疗中的应用仍然存在许多问题。对于伴有明显骨痛、骨扫描异常，但尚没有其他影像学支持骨转移、恶性肿瘤治疗相关性骨丢失患者的双磷酸盐治疗，包括用药剂量、时间等，尚有待于进一步研究[8]。
参考文献
[1] Van Poznak CH， Temin S， Yee GC et al.American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer.J Clin Oncol 2011； 29： 1221–1227
[2] Yu H-H M， Tsai S Y-Y， ScM， and Sarah EH.Overview of Diagnosis and Management of Metastatic Disease to Bone.Cancer Control 2012， 19（2）：84-91
[3] Henk HJ， Kaura S.Retrospective database analysis of the effect of zoledronic acid on skeletal-related events and mortality in women with breast cancer and bone metastasis in a managed care plan.J Med Econ 2012；15（1） ：1–10
[4] De Marinis F， Eberhardt W， Harper PG et al.Bisphosphonate use in patients with lung cancer and bone metastases： recommendations of a European expert panel.J Thorac Oncol 2009； 4： 1280–1288
[5] Lee BL， Higgins MJ， Goss PE Denosumab and the current status of bone-modifying drugs in breast cancer.Acta Oncologica， 2012； 51： 157–167
[6] Rennert G， Pinchev M， Rennert HS， Gruber SB.Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer.J Clin Oncol.2011；29（9）：1146–50
[7] Santini D， Tampellini M， Vincenzi B， et al.Natural history of bone metastasis in colorectal cancer： final results of a large Italian bone metastases study.Annals of Oncology 2012 28（7）1-6
[8] Gnant M.Bisphosphonates in the adjuvant treatment of breast cancer： rationale and clinical data.Clin Invest 2011；1：97–107
【关键词】 恶性肿瘤 骨转移；骨密度；双磷酸盐；早期应用
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0515（2013）2-001-03
双磷酸盐（Bisphosphonates，BPs）是人工合成的一类焦磷酸盐类似物，是近30多年发展起来的一类新药。BPs可以明显减少各种实体瘤骨转移引起的溶骨性破坏，降低骨痛、病理性骨折等骨并发症的出现，在治疗晚期肿瘤患者骨转移方面具有举足轻重的作用，但BPs药物的使用指证及使用时间仍存在争议，很多方面还有待进一步研究[1]。本文回顾性研究分析我院近10年来，在晚期恶性肿瘤治疗中静脉应用BPs类药物情况，及其对患者生活质量、骨密度变化、疼痛的影响结果，探讨早期静脉应用BPs在晚期恶性肿瘤治疗中的地位和作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料。 收集我院2002.6-2012.6年间确诊的恶性肿瘤骨转移临床病理资料完整者186例，全部病例的原发肿瘤均经切除后病理或病灶穿刺组织病理证实，ECT、CT、X线、MRI等影像学检查最终证实有骨转移存在。其中男59例，女127例，平均53.8±11.3岁；乳腺癌79例，肺癌58例，前列腺癌35例、其他恶性肿瘤14例。
1.2 方法。
1.2.1 收集临床资料包括：原发肿瘤病理及确诊时间、骨转移确诊时间；是否静脉应用BPs、开始应用BPs指征及时间；不同时期检查骨扫描、骨密度、其他影像学检查资料；不同时期病情评估、Karnofsky评分及疼痛视觉模拟评分记录单。
1.2.2 BPs使用种类及方法 帕米磷酸二钠45mg加入生理盐水500mL中静脉滴注，每4周应用1次；或唑来磷酸注射液4mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中稀释后，静脉滴注，每4周1次；或伊班磷酸钠（骨质疏松治疗：静脉滴注伊班磷酸钠2mg/次，每3个月1次；骨转移治疗：静脉滴注伊班磷酸钠4mg/次，每4-6周1次）。至少连续2次以上视为应用双磷酸盐。
1.2.3 观察指标：止痛效果、生活质量改善情况，骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间，骨密度变化。
（1）止痛效果评定标准：采用目前国际通用的标准疼痛视觉模拟评分法（VAS）评价止痛效果，在开始治疗前后不同时期评测疼痛程度。
显效：疼痛程度减轻≥2个级差；有效：疼痛程度减轻≥1个级差；无效：疼痛程度减轻<1个级差或不变或加剧。总有效率：（显效病例数+有效病例数）/全部病例数×100%。
（2）生活质量评价：采用Karnofsky评分标准，Karnofsky评分增加20分者为显著改善，增加10分为改善，无变化者为稳定，减少10分者为生活质量下降。总有效率：（显著改善病例数+改善病例数）/全部病例数×100%。
（3）骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间：分析对比患者影像学复查结果，骨转移进展包括病理性骨折、或出现新发骨转移病灶，记录最早发现时间与治疗开始时间差，以天为计时单位。
（4）骨密度：采用美国NORLAND公司生产的第四代EXPERT-XL型双能骨密度仪（DEXA）对腰椎正位和股骨近端进行骨密度测定。参考正常值为中国正常成年骨量数据。收集不同时期骨密度检测值。
1.2.4 统计学方法 采用SPSS13.5统计软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 静脉应用BPs情况
全组186例最终明确诊断骨转移患者中，治疗过程中静脉应用BPs72例，总体正规使用率不足40%。开始用药指征包括：明确诊断骨转移、骨痛46例；骨密度T<-2.5 26例。开始应用时间为确诊骨转移后42±12天，及骨密度测定后14±5天。不同肿瘤、就诊不同科室，BPs正规使用情况存在明显差异。
2.2 骨转移止痛效果。72例BPs治疗前VAS疼痛评分为8.10±1.13，治疗后降至3.10±1.27（t=24.96，P<0.01），总有效率为88.4%。中位起效缓解时间为用药后第3天，中位疼痛缓解持续时间28d。 2.3 生活质量改善效果。72例BPs治疗前后Karnofsky评分从57±7.8提高到69±8.6（t=8.77 P<0.01），总有效率81.5%，生活质量改善明显。
2.4 骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间：明确诊断骨转移组78例，应用BPs46例，未应用32例，骨转移进展或出现新发骨转移病灶时间分别为182±17天，74±23天（t=3.52 P<0.01）。初次评估未明确诊断骨转移者108例，有明确骨痛、没有应用BPs82例，其中全身骨显像异常但其他影像学检查未发现骨质破坏者61例，21例骨扫描未见异常；仅26例应用BPs。出现骨转移病灶（明确骨转移诊断）时间分别为62±11天，289±16天（t=81.58 P<0.01）。
2.5 骨密度变化。全组186例最终明确诊断骨转移患者中，仅46例曾进行骨密度变化检测，37例骨密度T<-2.5，占80.4%；仅26例早期静脉应用BPs（伊班磷酸钠静脉滴注2mg/次，每3个月1次）。腰椎正位和股骨近端骨密度虽有增加，但由于时间短、例数尚少，无统计学差异。
3 讨论
随着肿瘤治疗手段及检测水平的提高，目前对于肿瘤原发灶处理水平提高较快，而防治术后复发和转移则是后期治疗的重点。骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移部位之一，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌，骨转移发生率为20～70%不等[2]。随着恶性肿瘤患者生存时间延长，其骨转移的发生率和检出率也相应增加。BPs可以明显减少各种实体瘤骨转移引起的溶骨性破坏，有效降低骨痛、病理性骨折等骨并发症的出现。目前欧美和国内的一些权威的肿瘤治疗指南已经将BPs列为恶性肿瘤骨转移的基础治疗药物[3]。
本回顾性研究结果显示：全组186例最终明确诊断骨转移患者中，治疗过程中应用BPs72例，总体正规使用率不足40%。开始用药指征包括：明确诊断骨转移、骨痛46例；骨密度T<-2.526例。开始应用时间为确诊骨转移后42±12天，及骨密度测定后14±5天。不同肿瘤、就诊不同科室，BPs正规使用情况存在明显差异。开始应用时间偏晚；临床医师对恶性肿瘤治疗相关骨量丢失，没有给予足够重视，早期应用率不足14%。
3.1 BPs对恶性肿瘤骨转移患者生活质量影响。疼痛是癌症患者较为常见的伴随症状，60%～90%晚期癌症患者伴有疼痛，骨转移引起的剧烈疼痛及功能缺失，严重影响了生活质量。恶性肿瘤患者骨转移同时易患骨质疏松症，由于骨量的过度丢失，致使骨骼脆性增加，容易造成骨折，引起骨痛和畸形，因此造成患者更大的痛苦。本研究结果表明BPs药物可以明显减轻骨转移患者的疼痛症状从而进一步改善患者的生活质量。晚期恶性肿瘤治疗中，静脉应用BPs，止痛效果好、可以明显提高患者生活质量、明显推迟骨转移进展时间，与文献报告结果相近似[2]。尽管如此，目前国内外在BPs临床应用方面还有许多问题值得探讨。
3.2 BPs类药物临床应用现状：第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛，但对肾脏有潜在的严重不良作用。以唑来膦酸、伊班磷酸钠为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足，其作用起效快，强度更高，作用持续时间长，肾脏安全性好，不良作用更低，患者依从性更好[4]。第三代双磷酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物[2]，其最早用于治疗绝经后妇女骨质疏松，而近年来研究显示其也能提高长期接受抗肿瘤治疗患者的骨密度。在国外，已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及其它实体瘤[5]。
3.2.1 BPs类药物在肿瘤临床应用率低。晚期恶性肿瘤往往经过较长时期针对性治疗，骨质疏松发生率高，对其临床预防和治疗没有引起足够重视。恶性肿瘤本身、化疗药物、内分泌治疗药物等，对患者骨质代谢都会产生一定的影响，治疗后骨密度明显降低，骨质疏松患病率达82%，明显增加骨质疏松的发生率。如何使肿瘤患者得到合理有效治疗的同时，最大程度的预防和减少继发性骨质疏松及病理性骨折的发生，从而提高患者生存质量，尚有待于进一步的深入研究。对恶性肿瘤治疗相关性骨质疏松的预防和治疗远远没有给予足够重视，尤其是女性最为常见的乳腺癌和肺癌治疗后，骨质疏松早期干预防治应该给以足够重视。
2006年美国（FDA）批准伊班磷酸钠（IB）每3个月3mg静脉注射（15～30秒），用于治疗妇女绝经后骨质疏松症，这是FDA批准的第1个静脉用于治疗妇女绝经后骨质疏松症的药物。国内中国食品药品监督管理局也于2009年批准IB2mg静脉滴注，每3个月1次，治疗绝经后骨质疏松症。但对于恶性肿瘤继发的骨质疏松症远远没有引起临床肿瘤医生重视。骨密度测定没有作为常规检查。国内最新版本各种恶性肿瘤诊疗指南中，都没有对该问题给以涉及。目前肿瘤临床上主要应用伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移，应用剂量为伊班磷酸钠4mg，每4-6周1次静脉滴注。
本研究结果显示，对已经明确的恶性肿瘤骨转移患者，静脉应用BPs正规使用率仅不足40%，与国外文献报告相近。
3.2.2 BPs类药物在肿瘤临床开始时间明显推迟。双磷酸盐在调节骨代谢和抑制肿瘤两方面均有良好表现，在治疗骨质疏松和抗肿瘤两方面都有较好的研究前景。本研究将伊班磷酸钠早期应用于恶性肿瘤患者的辅助治疗中，研究对恶性肿瘤骨质疏松防治以及在骨转移预防中的作用进行临床研究。根据恶性肿瘤临床病理分期和骨密度，决定加用静脉滴注伊班磷酸钠剂量及用药间隔即不会违背目前恶性肿瘤骨转移治疗规范和专家共识，又能最大限度预防骨质疏松。（骨质疏松及骨转移防治组：静脉滴注伊班磷酸钠2mg/次，每3个月1次；骨转移治疗组：静脉滴注伊班磷酸钠4mg/次，每4～6周1次）。目前BPs的应用指征主要为恶性肿瘤骨转移的骨痛治疗及对骨转移的维持治疗；受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期间骨质丢失的预防与治疗。目前临床上对于有骨损害证据的转移性恶性肿瘤患者，使用BPs；对于尚未发生骨转移的不推荐BPs类药物治疗；是否存在骨痛不作为BPs类药物治疗的依据；辅助治疗仅用于临床研究。 美国临床肿瘤协会建议对经影像学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影像学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用BPs类药物。对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用BPs。
而中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）发起并制定的2007版《（乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤）骨转移临床诊疗专家共识》，是我国关于肿瘤骨转移规范化治疗的首部也是目前最新的专家共识，仍然没有将恶性肿瘤骨痛列为双磷酸盐推荐使用指征。专家共识充分肯定了双膦酸盐在骨转移中的作用，确定了第三代双膦酸盐―伊班膦酸为目前惟一被推荐可以使用治疗严重骨痛的双膦酸盐。
对恶性肿瘤治疗相关性骨质疏松的诊断没有给予足够重视，尤其是女性最为常见的乳腺癌和肺癌治疗后，骨密度检测没有成为恶性肿瘤常规检查项目。最近，WHO、美国ASCO等已经建议，对于基于骨密度T值与骨质疏松相关危险因素进行药物干预[7]。国内最新版本各种恶性肿瘤诊疗指南中，都没有对该问题给以充分阐述。
伊班磷酸钠为含氮的第三代双磷酸盐药物其抗骨吸收作用更强；使用更方便、更安全。虽然在已发表的预防与治疗骨质疏松方面的研究中取得了良好的结果，但由于研究数量较少，该适应证的应用多年来未获得美国食品药品监督管理局的批准[6]。
现已有相当临床前证据提示双磷酸盐类药物具有抗肿瘤作用，且临床数据也已显现双磷酸盐类药物能够减缓骨损害进展速率或预防骨转移，并且应用安全。目前正在乳腺癌、前列腺癌等患者中进行评价双磷酸盐类药物抗肿瘤活性的多项试验。相信随着更多研究，双磷酸盐类药物在肿瘤骨转移和肿瘤治疗相关骨丢失防治中的作用和价值必将得到进一步的阐释和肯定。
综上所述，晚期恶性肿瘤骨转移发生率高，静脉应用双磷酸盐，可以明显减轻疼痛，明显提高患者生存质量，延缓骨进展发生时间。尽管双磷酸盐类药物在恶性肿瘤临床治疗策略中已经成为常用药品[7]，但在恶性肿瘤治疗中的应用仍然存在许多问题。对于伴有明显骨痛、骨扫描异常，但尚没有其他影像学支持骨转移、恶性肿瘤治疗相关性骨丢失患者的双磷酸盐治疗，包括用药剂量、时间等，尚有待于进一步研究[8]。
参考文献
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