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摘要：本文主要围绕缺血性脑卒中氧自由基的产生、氧自由基损伤原理及依达拉奉作用机制，对依达拉奉治疗缺血性脑卒中逐一阐述。
关键词：氧自由基清除剂 依达拉奉 缺血性脑卒中 氧自由基损伤
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）10-0226-01
脑血管意外（cerebrovascular accident，CVA），又称“脑中风”，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，是指在脑血管疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。
1 缺血性脑卒中发病机制
缺血性脑卒中的发病是由于缺血缺氧导致OFR产生增多，同时兴奋性氨基酸发生毒性作用，神经元能量代谢障碍，细胞内钙超载，致使神经元发生坏死和凋亡，神经功能障碍[1]。缺血性脑卒中是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高复发率高的特点。
2 缺血性脑卒中与OFR
在缺血性脑卒中，OFR产生途径主要有以下几种：①黄嘌呤氧化酶增多：脑缺血缺氧后，ATP耗竭，离子泵功能障碍，细胞内Ca2+激活钙离子依赖的蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶水解为氧化酶，催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤，进而氧化为尿酸的过程中释放大量电子，并为氧分子所接受，产生O-2和H2O2，后者在金属离子的参与下形成更为活跃的OH-；②中性粒细胞激活：脑缺血时导致炎性反应，激活的中性粒细胞，通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，还原氧分子形成O2-[2]。③线粒体：线粒体呼吸链上，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶及辅酶Q10递电子的氧化反应中会生成半醌，其可自发性地氧化产生O2-。正常情况下线粒体呼吸过程所产生的O2-被超氧化物歧化酶和谷胱甘肽清除掉，缺血、缺氧时呼吸链功能失调并加快O2-的生成和释放。
这些途径相互联系互相协同，共同促进CVA时OFR的生成。
3 OFR对CVA的损伤机制
在缺血性脑卒中，OFR的生成增多，由于FR具有活泼的化学反应性，所以能与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白质、核酸）发生反应，造成组织损伤。
3.1 破坏脂质成分：OFR可与细胞中的多聚不饱和脂肪酸产生反应引起脂质过氧化，使心肌细胞膜上的不饱和脂肪酸减少，造成膜上不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，严重损伤生物膜，既可使细胞膜通透性增强，加重脑水肿[3]；又可使Ca2+内流；还可使细胞上Na+-K+-ATP酶失活，使细胞内Na+升高，Na+-K+-ATP交换增强，造成细胞内Ca2+超负荷[4]。
线粒体膜的脂质过氧化，及细胞内形成的脂质过氧化物作用于线粒体膜，出现功能障碍，引起ATP生成减少，FR产生增多[4]。细胞内能量不足，使细胞膜及肌浆膜ATP依赖的钙泵（Ca2+-ATP酶）运转不畅，不能将胞浆中过多的Ca2+摄入肌浆网或泵出细胞外，与上述的由细胞膜通透性增高引起的Ca2+内流，一并导致胞内Ca2+超负荷。
3.2 破坏蛋白质。OFR可直接对蛋白质中的氨基酸残基如甲硫氨酸和半胱氨酸等残基产生损伤，使蛋白质构象发生改变，从而影响其活性。由于蛋白质的受损，许多酶活性降低，影响细胞代谢，造成细胞的变性和坏死[3]。
3.3 破坏细胞间基质：OFR可降解透明质酸和基底膜，并使胶原蛋白交联，细胞间质变得疏松、弹性降低，从而使血脑屏障通透性增加，血浆成分渗出到细胞间隙，导致血管源性水肿。
4 OFR清除剂
OFR清除剂包括SOD、过氧化氢酶、维生素E、谷胱甘肽和铁螯合剂等，依达拉奉是首个被证明有临床疗效的FR清除剂，可治疗缺血性脑卒中[5]。依达拉奉的化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。在生理pH下50%以阴离子形式存在，而阴离子形式被认为具有最强的FR清除功能。
依达拉奉清除OFR的分子机制为：阴离子形式的依达拉奉，可通过单电子转移作用，提供一个电子给OFR或脂性自由基，产生不带电分子，从而消除OFR的危害，打断脂质过氧化反应链进而保护神经细胞；同时产生依达拉奉自由基，其脱去一个电子后与氢离子反应生成4，5-二酮，再经水解后得到稳定的氧化终产物OPB（2-氧-3苯腙丁酸），最后通过尿道排出体外。
通过这些分子机制，依达拉奉才具有清除FR，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞氧化损伤，并能在短时间内恢复机体平衡，改善血管源性脑水肿，抑制迟发性神经元凋亡，降低颅内压[6]；其还能抑制氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症递质白细胞三烯的生成，降低OH-浓度[7]，减轻神经细胞损伤。
5 小结
目前，在治疗缺血性脑卒中时，有不同的方案，其中，OFR清除剂，特别是依达拉奉为我们提供了一个不同以往、但却有效的手段来保护脑细胞，成为我们战胜疾病、恢复健康的一把利剑。
参考文献
[1] 李凤.氧自由基在缺血性脑卒中的机制研究现状.西南军医2013年3月第15卷第2期
[2] 梁勇.氧自由基与脑损伤和脑水肿.国外医学神经病学神经外科学分册.1995年第22卷第2期
[3] 周爱国，赵瑾等.氧自由基对肠缺血再灌注损伤及防治研究进展.农垦医学.2012年2月第34卷第1期
[4] 马静，王宗等.黄芪丹参复方制剂对大鼠心肌线粒体氧自由基损伤的保护作用.中国临床康复.2006年第10卷第7期
[5] 吴家幂，刘春梅.脑出血后周边组织继发性脑损伤性机制的研究[J].临床神经病学杂志，2004.17（4）.18
[6] 马利萍，孙建.依达拉奉清除自由基机制及临床应用.中国临床药理学与治疗学.2011.Mar 16（3）
[7] 李庭梅.依达拉奉治疗急性脑梗死疗效分析.中国社区医师.医学专业2011年第16期
关键词：氧自由基清除剂 依达拉奉 缺血性脑卒中 氧自由基损伤
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）10-0226-01
脑血管意外（cerebrovascular accident，CVA），又称“脑中风”，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，是指在脑血管疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。
1 缺血性脑卒中发病机制
缺血性脑卒中的发病是由于缺血缺氧导致OFR产生增多，同时兴奋性氨基酸发生毒性作用，神经元能量代谢障碍，细胞内钙超载，致使神经元发生坏死和凋亡，神经功能障碍[1]。缺血性脑卒中是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高复发率高的特点。
2 缺血性脑卒中与OFR
在缺血性脑卒中，OFR产生途径主要有以下几种：①黄嘌呤氧化酶增多：脑缺血缺氧后，ATP耗竭，离子泵功能障碍，细胞内Ca2+激活钙离子依赖的蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶水解为氧化酶，催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤，进而氧化为尿酸的过程中释放大量电子，并为氧分子所接受，产生O-2和H2O2，后者在金属离子的参与下形成更为活跃的OH-；②中性粒细胞激活：脑缺血时导致炎性反应，激活的中性粒细胞，通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，还原氧分子形成O2-[2]。③线粒体：线粒体呼吸链上，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶及辅酶Q10递电子的氧化反应中会生成半醌，其可自发性地氧化产生O2-。正常情况下线粒体呼吸过程所产生的O2-被超氧化物歧化酶和谷胱甘肽清除掉，缺血、缺氧时呼吸链功能失调并加快O2-的生成和释放。
这些途径相互联系互相协同，共同促进CVA时OFR的生成。
3 OFR对CVA的损伤机制
在缺血性脑卒中，OFR的生成增多，由于FR具有活泼的化学反应性，所以能与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白质、核酸）发生反应，造成组织损伤。
3.1 破坏脂质成分：OFR可与细胞中的多聚不饱和脂肪酸产生反应引起脂质过氧化，使心肌细胞膜上的不饱和脂肪酸减少，造成膜上不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，严重损伤生物膜，既可使细胞膜通透性增强，加重脑水肿[3]；又可使Ca2+内流；还可使细胞上Na+-K+-ATP酶失活，使细胞内Na+升高，Na+-K+-ATP交换增强，造成细胞内Ca2+超负荷[4]。
线粒体膜的脂质过氧化，及细胞内形成的脂质过氧化物作用于线粒体膜，出现功能障碍，引起ATP生成减少，FR产生增多[4]。细胞内能量不足，使细胞膜及肌浆膜ATP依赖的钙泵（Ca2+-ATP酶）运转不畅，不能将胞浆中过多的Ca2+摄入肌浆网或泵出细胞外，与上述的由细胞膜通透性增高引起的Ca2+内流，一并导致胞内Ca2+超负荷。
3.2 破坏蛋白质。OFR可直接对蛋白质中的氨基酸残基如甲硫氨酸和半胱氨酸等残基产生损伤，使蛋白质构象发生改变，从而影响其活性。由于蛋白质的受损，许多酶活性降低，影响细胞代谢，造成细胞的变性和坏死[3]。
3.3 破坏细胞间基质：OFR可降解透明质酸和基底膜，并使胶原蛋白交联，细胞间质变得疏松、弹性降低，从而使血脑屏障通透性增加，血浆成分渗出到细胞间隙，导致血管源性水肿。
4 OFR清除剂
OFR清除剂包括SOD、过氧化氢酶、维生素E、谷胱甘肽和铁螯合剂等，依达拉奉是首个被证明有临床疗效的FR清除剂，可治疗缺血性脑卒中[5]。依达拉奉的化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。在生理pH下50%以阴离子形式存在，而阴离子形式被认为具有最强的FR清除功能。
依达拉奉清除OFR的分子机制为：阴离子形式的依达拉奉，可通过单电子转移作用，提供一个电子给OFR或脂性自由基，产生不带电分子，从而消除OFR的危害，打断脂质过氧化反应链进而保护神经细胞；同时产生依达拉奉自由基，其脱去一个电子后与氢离子反应生成4，5-二酮，再经水解后得到稳定的氧化终产物OPB（2-氧-3苯腙丁酸），最后通过尿道排出体外。
通过这些分子机制，依达拉奉才具有清除FR，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞氧化损伤，并能在短时间内恢复机体平衡，改善血管源性脑水肿，抑制迟发性神经元凋亡，降低颅内压[6]；其还能抑制氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症递质白细胞三烯的生成，降低OH-浓度[7]，减轻神经细胞损伤。
5 小结
目前，在治疗缺血性脑卒中时，有不同的方案，其中，OFR清除剂，特别是依达拉奉为我们提供了一个不同以往、但却有效的手段来保护脑细胞，成为我们战胜疾病、恢复健康的一把利剑。
参考文献
[1] 李凤.氧自由基在缺血性脑卒中的机制研究现状.西南军医2013年3月第15卷第2期
[2] 梁勇.氧自由基与脑损伤和脑水肿.国外医学神经病学神经外科学分册.1995年第22卷第2期
[3] 周爱国，赵瑾等.氧自由基对肠缺血再灌注损伤及防治研究进展.农垦医学.2012年2月第34卷第1期
[4] 马静，王宗等.黄芪丹参复方制剂对大鼠心肌线粒体氧自由基损伤的保护作用.中国临床康复.2006年第10卷第7期
[5] 吴家幂，刘春梅.脑出血后周边组织继发性脑损伤性机制的研究[J].临床神经病学杂志，2004.17（4）.18
[6] 马利萍，孙建.依达拉奉清除自由基机制及临床应用.中国临床药理学与治疗学.2011.Mar 16（3）
[7] 李庭梅.依达拉奉治疗急性脑梗死疗效分析.中国社区医师.医学专业2011年第16期