对两个遗传性蛋白C(protein C，PC)缺陷症家系进行临床表型和基因突变检测，建立蛋白模型，探讨其分子发病机制。
方法分别应用发色底物法和酶联免疫吸附法检测两个家系先证者和家系成员的血浆蛋白C活性(protein C activity，PC∶A)和蛋白C抗原(protein C antigen，PC∶Ag)。用PCR法对先证者蛋白C(protein C，PROC)基因9个外显子及侧翼序列进行扩增，PCR产物纯化后用Sanger测序法进行基因突变检测；对家系其他成员相应基因突变位点进行扩增和测序。用生物信息学软件PolyPhen-2预测突变位点的危害程度；用Clustal X软件分析突变位点的保守性；用Swiss-PdbViewer软件对突变基因进行蛋白模型和氨基酸相互作用分析。
结果家系1先证者PC∶A为30%，PC∶Ag为35%，其父亲、母亲及姑姑的PC∶A均略低于正常参考值范围；先证者的PROC第7外显子存在c.565 C>T杂合错义突变(p.Arg147Trp)，并在第5外显子存在c.383 G>A杂合错义突变(p.Gly86Asp)；其父亲和姑姑均携带c.565 C>T杂合突变，母亲携带c.383 G>A杂合突变。家系2先证者和儿子的PC∶A分别为50%、64%；测序结果显示两人的PROC第7外显子均存在c.565 C>T杂合突变。生物信息学软件PolyPhen-2分析显示p.Arg147Trp为良性突变，p.Gly86Asp为有害突变。Clustal X分析显示p.Arg147Trp在同源物种间不保守，而p.Gly86Asp则高度保守。突变蛋白模型分析显示p.Arg147Trp突变产生的Trp147芳香环破坏了Arg147和Lys146、Lys151的两个氢键，并与Arg178之间产生分子碰撞。p.Gly86Asp突变后Asp86侧链延长，和Gln90侧链之间产生分子碰撞力。基因突变导致的氢键破坏和碰撞作用改变了氨基酸的空间构型，使突变蛋白稳定性下降或分泌障碍。
结论两个家系先证者均为遗传性PC缺陷症，杂合突变p.Arg147Trp和p.Gly86Asp是导致患者PC活性下降的主要原因。其中p.Gly86Asp为未报道过的新突变。