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【摘要】目的探讨低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗因抗心磷脂抗体所致复发性流产的疗效。方法将126例因抗心磷脂抗体所致复发性流产患者分为两组，对照组（63例）采用传统的阿司匹林联合强的松治疗，观察组（63例）采用新型抗凝药物低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗，比较两组治疗前后抗体清除率和妊娠结局。结果观察组的活产率和抗体清除率分别为87.3%（55/63）和79.4%（50/63），明显高于对照组的60.3%（38/63）和36.5%（23/63），差异有统计学意义（P<0.05）。结论低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗能有效改善抗心磷脂抗体习惯性流产患者的妊娠结局，且抗体清除效果显著。
【关键词】复发性流产；低分子肝素；阿司匹林；抗心磷脂抗体；强的松
中图分类号：R714.21 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.021
【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy of low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill in the treatment of recurrent spontaneous abortion（RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA）.Methods126 cases of recurrent spontaneous abortion （RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA） were divided into control group and observation group with 63 cases in each group.The control group were given aspirin combined with prednisone，while the observation group were treated with low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill.Then，antibody clearance rate and pregnancy outcome before and after treatment were compared in the two groups.Results Live birth rate and antibody clearance rate of the observation group was 87.3% （55/63） and 79.4% （50/63） respectively，and those of the control group was 60.3%（38/63） and 36.5%（23/63） respectively，which showed that live birth rate and antibody clearance rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，so difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionLow molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill can effectively improve pregnancy outcome of the patients with RSA caused by positive ACA，and the effect of antibody clearance is remarkable.
【Key words】RSA；low molecular weight heparin；aspirin；anticardiolipin antibody；prednisone
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续2次或2次以上反复发生的流产，其病因复杂，现代免疫学研究发现RSA患者血清中可检测到抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA），且ACA与流产的关系最为密切[1]。传统的免疫治疗方法为阿司匹林联合强的松治疗，本研究的目的是比较低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）联合滋肾育胎丸与传统的阿司匹林联合强的松治疗ACA导致RSA的孕妇的临床疗效，为临床提供参考。
1资料与方法1.1一般资料收集2012年8月至2014年1月来我院诊治的连续2次或2次以上反复自然流产者126例，随机为两组，观察组（低分子肝素联合滋肾育胎丸组）63例，对照组（阿司匹林联合强的松组）63例。两组患者经检查ACA阳性，并经我院中医师辨证符合肾虚型或脾虚型。排除染色体异常、生殖道感染、内分泌异常、生殖器畸形、静脉或动脉栓塞史等引起流产的其他因素。两组患者在年龄、孕产史、病情等方面均有可比性（P>0.05）。
1.2治疗方法两组患者从确诊妊娠开始用药。对照组患者给予阿司匹林50 mg口服，每日1次；强的松10 mg口服，每日1次，30 天为一个疗程。观察组患者采用皮下注射低分子肝素5000 IU，1 次/d，同时辅以每天饭前用白开水或淡盐水送服滋肾育胎丸3次，每次5 g，30 d为一个疗程，期间忌食萝卜、薏米和绿豆芽，禁性生活，避免过度劳累和剧烈活动。每月复查一次ACA，转阴则停药，若再出现阳性则重新用药，持续至妊娠34周。治疗期间每两周复查一次D二聚体、血常规，检查血小板计数，观察治疗过程中是否有牙龈出血等不良反应。 1.3评估指标主要观察两组孕妇妊娠结局、抗体清除率。妊娠结局包括足月产、早产、流产及活产率，ACAIgG/IgM采用酶联免疫吸附实验法（ELISA）检测。
1.4统计学方法统计学分析用SPSS 13.0软件，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1两组孕妇妊娠结局及抗体清除结果比较观察组37周足月分娩39例，27～36周早产并活婴16例，对照组足月分娩26例，早产并活婴12例，观察组的活产率（87.3%）显著高于对照组的活产率（603%），观察组的抗体清除率（79.4%）也显著高于对照组的抗体清除率（36.5%），两者差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2不良反应所有病例均未发生严重副反应。观察组出现牙龈出血、轻微皮肤瘙痒或皮疹、胃肠道反应、注射部位局部出现瘀斑、血小板减少等症状共12例，对照组出现库欣（Cushing）体型、牙龈出血、胃肠道反应、肢体上瘀斑等症状共17例。两组差异无统计学意义（χ2=1.1198，P=0.2900）。见表2。两组患者经过暂停用药或调整用药剂量后都得到改善，并能继续用药治疗。
3讨论3.1ACA导致RSA的机制ACA可能通过以下机制导致复发性流产[2～4]：（1）引起高凝和血栓：ACA通过结合血管内皮磷脂，减少花生四烯酸的释放及血小板聚集抑制剂前列腺素的产生，同时与抗凝物质β2糖蛋白1（β2GP1）结合抑制β2GP1的抗凝血活性，并释放出血栓素A2（TXA2），收缩血管，最后导致高凝状态、血小板聚集、血栓形成，引发胚胎和胎儿缺氧、缺血、死亡。（2） 引起病变和炎症：ACA引起蜕膜血管病变及蜕膜损害；同时ACA患者存在补体过度激活，从而使机体抗感染能力下降，使机体发生剧烈的炎症反应或造成组织损伤，引起病理过程。ACA可抑制滋养细胞发育和功能，使胎儿营养供应不足，发育受限。
3.2LMWH治疗RSA的机制LMWH治疗复发性流产的可能机制[5]：（1）抗凝作用：主要通过抑制凝血酶Ⅱa（FⅡa）及凝血因子Xa（FXa）的活性发挥抗凝作用；（2）抗炎作用：LMWH在鼠结肠炎模型中证实可通过抑制IL8发挥抗炎作用；（3）抑制补体活性；（4）对滋养细胞发育能力及侵袭力的影响：肝素能够与β2GP1在内的诸多蛋白结合，干扰ACA与β2GP1及磷脂之间的相互作用，促进滋养细胞增殖，有助于胎盘循环。
3.3滋肾育胎丸治疗RSA的机理ACA导致的复发性流产属于中医学“滑胎”、“胎漏”、“胎动不安”范畴，多数学者认为肾气虚弱、系胎无力、封藏失职、固摄无权是其病机关键[6]。针对流产的主要病机，中医名家罗元恺研制了滋肾育胎丸，其主要成分由菟丝子、砂仁、熟地黄、人参、桑寄生、阿胶、首乌、艾叶、巴戟天、白术、续断、党参、杜仲、枸杞子、鹿角霜等组成，具有补气健脾、益肾活血、养血固胎之功效，方中的菟丝子、桑寄生、巴戟天、杜仲具有补肝肾、固精安胎，熟地、枸杞子、首乌、阿胶补血养胎，鹿角霜收敛止血又兼少许化瘀作用，艾叶温经止血散瘀，促进体内离经血消散，新血生成养胎之功效。现代药理研究表明滋肾育胎丸具有抑制不规则宫缩，降低不自主宫缩的频率和强度，改善胎盘灌注及子宫动脉血流，从而改善子宫缺血缺氧状态；降调血栓素B2（TXB2）、升调6酮前列腺素F1α（6KetoPGF1α），改善胎盘血供，抑制血栓形成，改善子宫高凝状态和血栓前状态；降低血液黏度，延长凝血时间，改善全身血液高黏高凝状态等功能。复旦大学张晓金等也证明了党参、生白术、桑寄生等组成的补肾方在胎盘发育早期滋养叶细胞和内皮细胞的发育、增殖、浸润和分化之间的协调机制中起重要作用，增加胎盘灌流量，调节血流，改善组织缺血、缺氧状况，改善胎盘功能，促进胎儿发育[7]。
3.4两组治疗效果比较低分子肝素联合滋肾育胎丸组的活产率（87.3%）、抗体清除率（79.4%）均高于传统用药阿司匹林和强的松组的60.3%和365%，经比较差异有统计学意义（P<0.01）。其原因是阿司匹林在治疗习惯性流产上，虽然可以阻止血栓形成，抑制血小板活性，但并不能有效抑制ACA，而且ACA形成原因复杂，并非只由血栓造成的，相关的妊娠合并症可能主要是由自身免疫炎症引起。强的松虽然在一定程度上能抑制免疫反应，抑制抗体产生，但强的松作为激素类药物可导致Cushing体型、妊娠糖尿病、高血压、骨质疏松、机体抵抗力降低、生殖道感染、子痫或先兆子痫、胎膜早破等并发症。本研究中服用强的松也出现5例Cushing体型，而且强的松可通过胎盘，其安全性有待进一步研究，且临床上患者对服用激素类药物有抗拒感，依从性低。低分子肝素是新型的抗凝药物，具有抗凝和抑制血栓形成作用，与阿司匹林和强的松比较，还有抗炎和免疫调节，抑制抗体形成的功能，且LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，安全性好，目前尚未有LMWH引起胎儿畸形的报道[5]。在西医保胎治疗的同时，人们也越来越关注中药保胎的疗效，滋肾育胎丸从整体和辨证出发，方中桑寄生富含槲皮素，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成及抗炎的作用，与LMWH起共同作用；党参、首乌、人参、枸杞中的氨基酸和多糖成分则提高机体免疫力，从而消除并抑制抗心磷脂抗体的产生，续断、杜仲、白术能显著抑制子宫收缩，菟丝子含有的总黄酮发挥类似孕激素作用，能促进黄体及胎盘的发育，从而达到全面调节，保胎安胎效果，且中药安全可靠。相对于阿司匹林和强的松，低分子肝素联合滋肾育胎丸可从不同作用机制发挥共同作用，从而提高了妊娠成功率，改善了患者的妊娠结局，疗效显著，无明显副作用，值得临床推广应用。参考文献[1] Lin QD，Qiu LH.Pathogenesis，diagnosis，and treatment of recurrent spontaneous abortion with immune type[J].Frontiers of Medicine in China，2010，4（3）：275279.
[2] 徐亮，林其德，汪希鹏，等.个体化免疫抑制-抗凝疗法在抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者治疗中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（9）：666668.
[3] 桑艳萍，徐静，李艳红.静脉滴注丙种球蛋白联合低分子肝素联合治疗42例复发性流产临床疗效观察[J].中国性科学杂志，2013，22（6）：2931.
[4] 黄晓燕，黄薇.反复自然流产患者衰变催化因子的表达变化[J].现代妇产科进展，2005，14（6）：466469.
[5] 刘宗花，王谢桐. 低分子肝素治疗自身免疫型复发性流产的作用机制及安全性[J].山东医药，2007，47（20）：114115.
[6] 董盼攀，叶平.抗心磷脂抗体与反复自然流产的研究进展[J].江西中医学院学报，2013，25（5）：9193.
[7] 张晓金，归绥琪，张剑峰，等.补肾益气法对流产大鼠胎盘形态学的影响[J].上海医学，2007，30（6）：453455.
【关键词】复发性流产；低分子肝素；阿司匹林；抗心磷脂抗体；强的松
中图分类号：R714.21 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.021
【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy of low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill in the treatment of recurrent spontaneous abortion（RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA）.Methods126 cases of recurrent spontaneous abortion （RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA） were divided into control group and observation group with 63 cases in each group.The control group were given aspirin combined with prednisone，while the observation group were treated with low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill.Then，antibody clearance rate and pregnancy outcome before and after treatment were compared in the two groups.Results Live birth rate and antibody clearance rate of the observation group was 87.3% （55/63） and 79.4% （50/63） respectively，and those of the control group was 60.3%（38/63） and 36.5%（23/63） respectively，which showed that live birth rate and antibody clearance rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，so difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionLow molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill can effectively improve pregnancy outcome of the patients with RSA caused by positive ACA，and the effect of antibody clearance is remarkable.
【Key words】RSA；low molecular weight heparin；aspirin；anticardiolipin antibody；prednisone
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续2次或2次以上反复发生的流产，其病因复杂，现代免疫学研究发现RSA患者血清中可检测到抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA），且ACA与流产的关系最为密切[1]。传统的免疫治疗方法为阿司匹林联合强的松治疗，本研究的目的是比较低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）联合滋肾育胎丸与传统的阿司匹林联合强的松治疗ACA导致RSA的孕妇的临床疗效，为临床提供参考。
1资料与方法1.1一般资料收集2012年8月至2014年1月来我院诊治的连续2次或2次以上反复自然流产者126例，随机为两组，观察组（低分子肝素联合滋肾育胎丸组）63例，对照组（阿司匹林联合强的松组）63例。两组患者经检查ACA阳性，并经我院中医师辨证符合肾虚型或脾虚型。排除染色体异常、生殖道感染、内分泌异常、生殖器畸形、静脉或动脉栓塞史等引起流产的其他因素。两组患者在年龄、孕产史、病情等方面均有可比性（P>0.05）。
1.2治疗方法两组患者从确诊妊娠开始用药。对照组患者给予阿司匹林50 mg口服，每日1次；强的松10 mg口服，每日1次，30 天为一个疗程。观察组患者采用皮下注射低分子肝素5000 IU，1 次/d，同时辅以每天饭前用白开水或淡盐水送服滋肾育胎丸3次，每次5 g，30 d为一个疗程，期间忌食萝卜、薏米和绿豆芽，禁性生活，避免过度劳累和剧烈活动。每月复查一次ACA，转阴则停药，若再出现阳性则重新用药，持续至妊娠34周。治疗期间每两周复查一次D二聚体、血常规，检查血小板计数，观察治疗过程中是否有牙龈出血等不良反应。 1.3评估指标主要观察两组孕妇妊娠结局、抗体清除率。妊娠结局包括足月产、早产、流产及活产率，ACAIgG/IgM采用酶联免疫吸附实验法（ELISA）检测。
1.4统计学方法统计学分析用SPSS 13.0软件，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1两组孕妇妊娠结局及抗体清除结果比较观察组37周足月分娩39例，27～36周早产并活婴16例，对照组足月分娩26例，早产并活婴12例，观察组的活产率（87.3%）显著高于对照组的活产率（603%），观察组的抗体清除率（79.4%）也显著高于对照组的抗体清除率（36.5%），两者差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2不良反应所有病例均未发生严重副反应。观察组出现牙龈出血、轻微皮肤瘙痒或皮疹、胃肠道反应、注射部位局部出现瘀斑、血小板减少等症状共12例，对照组出现库欣（Cushing）体型、牙龈出血、胃肠道反应、肢体上瘀斑等症状共17例。两组差异无统计学意义（χ2=1.1198，P=0.2900）。见表2。两组患者经过暂停用药或调整用药剂量后都得到改善，并能继续用药治疗。
3讨论3.1ACA导致RSA的机制ACA可能通过以下机制导致复发性流产[2～4]：（1）引起高凝和血栓：ACA通过结合血管内皮磷脂，减少花生四烯酸的释放及血小板聚集抑制剂前列腺素的产生，同时与抗凝物质β2糖蛋白1（β2GP1）结合抑制β2GP1的抗凝血活性，并释放出血栓素A2（TXA2），收缩血管，最后导致高凝状态、血小板聚集、血栓形成，引发胚胎和胎儿缺氧、缺血、死亡。（2） 引起病变和炎症：ACA引起蜕膜血管病变及蜕膜损害；同时ACA患者存在补体过度激活，从而使机体抗感染能力下降，使机体发生剧烈的炎症反应或造成组织损伤，引起病理过程。ACA可抑制滋养细胞发育和功能，使胎儿营养供应不足，发育受限。
3.2LMWH治疗RSA的机制LMWH治疗复发性流产的可能机制[5]：（1）抗凝作用：主要通过抑制凝血酶Ⅱa（FⅡa）及凝血因子Xa（FXa）的活性发挥抗凝作用；（2）抗炎作用：LMWH在鼠结肠炎模型中证实可通过抑制IL8发挥抗炎作用；（3）抑制补体活性；（4）对滋养细胞发育能力及侵袭力的影响：肝素能够与β2GP1在内的诸多蛋白结合，干扰ACA与β2GP1及磷脂之间的相互作用，促进滋养细胞增殖，有助于胎盘循环。
3.3滋肾育胎丸治疗RSA的机理ACA导致的复发性流产属于中医学“滑胎”、“胎漏”、“胎动不安”范畴，多数学者认为肾气虚弱、系胎无力、封藏失职、固摄无权是其病机关键[6]。针对流产的主要病机，中医名家罗元恺研制了滋肾育胎丸，其主要成分由菟丝子、砂仁、熟地黄、人参、桑寄生、阿胶、首乌、艾叶、巴戟天、白术、续断、党参、杜仲、枸杞子、鹿角霜等组成，具有补气健脾、益肾活血、养血固胎之功效，方中的菟丝子、桑寄生、巴戟天、杜仲具有补肝肾、固精安胎，熟地、枸杞子、首乌、阿胶补血养胎，鹿角霜收敛止血又兼少许化瘀作用，艾叶温经止血散瘀，促进体内离经血消散，新血生成养胎之功效。现代药理研究表明滋肾育胎丸具有抑制不规则宫缩，降低不自主宫缩的频率和强度，改善胎盘灌注及子宫动脉血流，从而改善子宫缺血缺氧状态；降调血栓素B2（TXB2）、升调6酮前列腺素F1α（6KetoPGF1α），改善胎盘血供，抑制血栓形成，改善子宫高凝状态和血栓前状态；降低血液黏度，延长凝血时间，改善全身血液高黏高凝状态等功能。复旦大学张晓金等也证明了党参、生白术、桑寄生等组成的补肾方在胎盘发育早期滋养叶细胞和内皮细胞的发育、增殖、浸润和分化之间的协调机制中起重要作用，增加胎盘灌流量，调节血流，改善组织缺血、缺氧状况，改善胎盘功能，促进胎儿发育[7]。
3.4两组治疗效果比较低分子肝素联合滋肾育胎丸组的活产率（87.3%）、抗体清除率（79.4%）均高于传统用药阿司匹林和强的松组的60.3%和365%，经比较差异有统计学意义（P<0.01）。其原因是阿司匹林在治疗习惯性流产上，虽然可以阻止血栓形成，抑制血小板活性，但并不能有效抑制ACA，而且ACA形成原因复杂，并非只由血栓造成的，相关的妊娠合并症可能主要是由自身免疫炎症引起。强的松虽然在一定程度上能抑制免疫反应，抑制抗体产生，但强的松作为激素类药物可导致Cushing体型、妊娠糖尿病、高血压、骨质疏松、机体抵抗力降低、生殖道感染、子痫或先兆子痫、胎膜早破等并发症。本研究中服用强的松也出现5例Cushing体型，而且强的松可通过胎盘，其安全性有待进一步研究，且临床上患者对服用激素类药物有抗拒感，依从性低。低分子肝素是新型的抗凝药物，具有抗凝和抑制血栓形成作用，与阿司匹林和强的松比较，还有抗炎和免疫调节，抑制抗体形成的功能，且LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，安全性好，目前尚未有LMWH引起胎儿畸形的报道[5]。在西医保胎治疗的同时，人们也越来越关注中药保胎的疗效，滋肾育胎丸从整体和辨证出发，方中桑寄生富含槲皮素，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成及抗炎的作用，与LMWH起共同作用；党参、首乌、人参、枸杞中的氨基酸和多糖成分则提高机体免疫力，从而消除并抑制抗心磷脂抗体的产生，续断、杜仲、白术能显著抑制子宫收缩，菟丝子含有的总黄酮发挥类似孕激素作用，能促进黄体及胎盘的发育，从而达到全面调节，保胎安胎效果，且中药安全可靠。相对于阿司匹林和强的松，低分子肝素联合滋肾育胎丸可从不同作用机制发挥共同作用，从而提高了妊娠成功率，改善了患者的妊娠结局，疗效显著，无明显副作用，值得临床推广应用。参考文献[1] Lin QD，Qiu LH.Pathogenesis，diagnosis，and treatment of recurrent spontaneous abortion with immune type[J].Frontiers of Medicine in China，2010，4（3）：275279.
[2] 徐亮，林其德，汪希鹏，等.个体化免疫抑制-抗凝疗法在抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者治疗中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（9）：666668.
[3] 桑艳萍，徐静，李艳红.静脉滴注丙种球蛋白联合低分子肝素联合治疗42例复发性流产临床疗效观察[J].中国性科学杂志，2013，22（6）：2931.
[4] 黄晓燕，黄薇.反复自然流产患者衰变催化因子的表达变化[J].现代妇产科进展，2005，14（6）：466469.
[5] 刘宗花，王谢桐. 低分子肝素治疗自身免疫型复发性流产的作用机制及安全性[J].山东医药，2007，47（20）：114115.
[6] 董盼攀，叶平.抗心磷脂抗体与反复自然流产的研究进展[J].江西中医学院学报，2013，25（5）：9193.
[7] 张晓金，归绥琪，张剑峰，等.补肾益气法对流产大鼠胎盘形态学的影响[J].上海医学，2007，30（6）：453455.