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【摘要】 目的：探讨多奈哌齐片对阿尔茨海默病（AD）患者心血管系统影响。方法：60例确诊AD患者，先后给予多奈哌齐片5 mg/d、10 mg/d，各4周的序贯治疗，分别测定治疗前、治疗4周和治疗8周时患者心电图和血压，并进行统计学分析。结果：60例患者5例中途退出；治疗4周、8周时患者的心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波及血压与治疗前比较均无统计学差异（P>0.05）。结论：多奈派齐对老年患者心血管系统影响较小，相对安全。
【关键词】 多奈哌齐片； 阿尔茨海默病； 心电图； 血压； 安全性
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的痴呆[1]，随着我国老年人的增多， AD已成为心脑血管病之后的又一大疾病。多奈哌齐片作为胆碱酯酶抑制剂，自问世以来在治疗AD中已得到广泛应用。国外有学者报道胆碱酯酶抑制剂能造成心动过缓、传导阻滞等不良反应[2]，因此多奈哌齐片在心血管方面的安全性显得重要，笔者对此方面进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年1月本科收治的确诊AD患者60例，女35例，男25例；年龄60～72岁，平均（67.7±4.4）岁；简易智力量表（MMSE）评分10～20分，平均（15.4±1.7）分；画钟试验评分0～3分，平均（1.5±0.6）分；日常生活能力评分66～96分，平均（80.1±8.8）分；所有患者治疗前均为正常心电图，无严重高血压、糖尿病、心脏病、消化性溃疡、哮喘、癫痫等躯体疾病；血常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质均无明显异常。
1.2 纳入及排除标准 所有患者均符合美国精神障碍分类与诊断标准（DSM-Ⅳ）中AD诊断标准[3]，疾病严重程度为轻到中度痴呆；并排除帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、抑郁症、老年良性健忘症及轻度认知功能障碍等；所有患者均不伴精神症状。
1.3 药物与仪器 多奈哌齐片，5 mg/片（卫材苏州制药有限公司，生产批号091110A）；日本ECG-9020P心电图仪；鱼跃保健盒血压计；日本日立公司全自动生化分析仪。
1.4 方法 本组患者每晚睡前给予多奈哌齐片5 mg，顿服；治疗4周后剂量调整为2片/次，睡前顿服。分别于治疗前、治疗4周及8周进行心电图、血压、肝肾功能、血常规等检查，其中血压采取平卧位时，右上肢为准；并对心电图中心率（HR）、P-R间期（P-R）、Q-T间期（Q-T）、QRS波和收缩压、舒张压进行统计学分析。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数数据采用 字2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
60例患者55例完成本研究，5例中途退出，其中3例发生呕吐，1例腹泻，1例发生脑梗死。
2.1 心电图 55例患者中2例HR下降达10 bpm，1例Q-T间期达480 ms，1例P-R间期达240 ms；但治疗4周、8周时心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波的与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 血压 55例患者治疗4周、8周时收缩压、舒张压与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
AD是神经系统变性疾病，病因迄今未明。基础研究发现，中枢胆碱能系统与人的学习记忆能力关系极为密切。在AD患者脑中，该系统受到严重损害，特别是大脑皮质和海马区[4]。多奈哌齐片可改善AD患者脑胆碱系统功能，上世纪已被用于治疗轻度和中度AD患者，2010年7月被FDA批准用于治疗重症AD患者。最新国外研究证实，对于重度AD患者多奈哌齐片优于美金刚片，仍是首选药物[5]。但多奈哌齐片有许多副作用，常见的有消化道反应，诱发哮喘、癫痫发作，特别是可以引起心动过缓、Q-T间期延长等，而老年人心血管疾病多见，因此多奈哌齐片对老年患者心血管的安全性特别重要。
多奈哌齐片为选择性、非竞争性、可逆性的第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂，在体外实验中，多奈哌齐片对脑乙酰胆碱酯酶的选择性比对血浆乙酰胆碱酯酶的选择性更强，浓度比为7：1左右，因此低剂量的多奈哌齐片可高选择性抑制脑胆碱酯酶，而对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响[6]。有研究表明心脏存在高浓度丁酰胆碱酯酶，这可能是多奈哌齐片对心脏乙酰胆碱酯酶选择性不高的原因[7]。
胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶的活性，使胆碱的降解减少，增加其浓度[8]，而高浓度的乙酰胆碱可减慢心率，延长P-R间期、Q-T间期，同时降低血压，特别是对有基础心脏病的老年患者。Bordier等[9]报道了一组AD患者，在服用多奈哌齐片后发生了心率减慢、P-R间期延长。也有报道多奈哌齐片导致Ⅲ度房室传导阻滞、长Q-T间期综合征[10-11]。研究表明多奈哌齐主要是通过中枢神经系统影响窦房结和心脏传导系统。P-R间期延长常表示激动通过房室交界区的时间延长，说明有房室传导障碍，Q-T间期表示心室除极和复极所需时间，Q-T间期延长被认为是严重的心律失常，常导致心脏停跳。但多项研究表明，虽然多奈哌齐可导致上述心电图改变，但发生严重心脏事件的报道很少[12]。
血压的高低主要决定于心输出量、外周阻力和有效循环血量。中枢胆碱能系统通过血管加压素和交感神经系统的调节，对血压产生影响。多奈哌齐片虽然对胆碱的代谢有一定影响，但对血压的影响很小，这可能与血压调控受多因素影响有关，国外学者研究结果显示，5 mg/d和10 mg/d的多奈哌齐片对老年患者的卧位、坐位、立位的收缩压和舒张压均无显著影响[12]。
本研究中虽有个例心电图有改变，但未发生严重的心血管事件，且治疗4周、8周时心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波的与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）；而所有患者的血压均无明显变化（P>0.05），这可能与病例的选择、观察时间较短有关。对于已经患有较严重的心血管疾病者，不推荐使用多奈哌齐片。多奈哌齐片为胆碱酯酶抑制剂，可以使心脏副交感神经系统兴奋作用增强，乙酰胆碱浓度升高，对改善慢性心衰患者心功能，抑制心室重构具有一定的作用，Handa等[13]研究表明多奈哌齐片可明显改善慢性心衰小鼠的生存期，而国内则有多奈哌齐片改善慢性心衰患者心室重构的报道。 综上所述，多奈哌齐片作为治疗AD的一线药物，虽对心血管系统有一定影响，但其在心血管系统方面仍是安全的，且有改善心室重构的作用，因此值得临床进一步推广。
参考文献
[1] Perry E K，Tomlinson B E，Blessed G，et al.Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia[J].Br Med J，1978，2（6150）：1457-1459.
[2] Malone D M，Lindesay J.Cholinesterase inhibitors and cardiovascular disease： a survey of old age psychiatrists’ practice[J].Age Aging，2007，36（3）：331-333.
[3] Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th edition.American Psychiatric Association[M].Washington DC：Text Revision，2000：585.
[4] Rees T，Hammond I，Soreq H，et al.Acetylcholinesterase promotes betaamyloid plaques in cerebral cortex[J].Neurobiol Aging，2003，24（6）：777-787.
[5] Howard R，McShane R，Lindesay J，et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2012，366（10）：893-903.
[6] Ogura H，Kosasa T，Araki S，et al.Pharm acological properties of donepezil hydrochloride，a drug for Alzheimer’s disease[J].Nippon Yakurgaku Zasshi，2000，115（1）：45.
[7] Chemnitius J M，Sadowski R，Winkel H，et al.Organophosphate inhibition of human heart muscle cholinesterase isoenzymes[J].Chem Biol Interact，1999，120（256）：183-192.
[8] Masuda Y.Cardiac effect of cholinesterase inhibitors used in Alzheimer’s disease-from basic research to bedside[J].Current Alzheimer Research 1，2004，1（4）：315-321.
[9] Bordier P，Garrigue S，Lanusse S，et al.Cardiovascular effects and risk of syncope related to donepezil in patients with Alzheimer’s disease[J].CNS Drugs，2006，20（5）：411-417.
[10] Takaya T，Okamoto M，Yodoi K，et al.Torsades de Pointes with QT prolongation related to donepezil use[J].J Cardiol，2009，54（3）：507-511.
[11] Tanaka A，Koga S，Hiramatsu Y.Donepezil-induced adverse side effects of cardiac rhythm：2 cases report of atrioventricular block and Torsade de Pointes[J].Intern Med 48，2009，48（14）：1219-1223.
[12] Isik A T，Yildiz G B，Bozoglu E，et al.Cardiac safety of donepezil in elderly patients with Alzheimer disease[J].Intern Med，2012，51（6）：575-578.
[13] Handa T，Katare R G，Kakinuma Y，et al.Anti-Alzheimer’s drug，donepezil，markedly improves long-term survival after chronic heart failure in mice[J].J Card Fail，2009，15（9）：805-811.
（收稿日期：2013-06-06） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 多奈哌齐片； 阿尔茨海默病； 心电图； 血压； 安全性
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的痴呆[1]，随着我国老年人的增多， AD已成为心脑血管病之后的又一大疾病。多奈哌齐片作为胆碱酯酶抑制剂，自问世以来在治疗AD中已得到广泛应用。国外有学者报道胆碱酯酶抑制剂能造成心动过缓、传导阻滞等不良反应[2]，因此多奈哌齐片在心血管方面的安全性显得重要，笔者对此方面进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年1月本科收治的确诊AD患者60例，女35例，男25例；年龄60～72岁，平均（67.7±4.4）岁；简易智力量表（MMSE）评分10～20分，平均（15.4±1.7）分；画钟试验评分0～3分，平均（1.5±0.6）分；日常生活能力评分66～96分，平均（80.1±8.8）分；所有患者治疗前均为正常心电图，无严重高血压、糖尿病、心脏病、消化性溃疡、哮喘、癫痫等躯体疾病；血常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质均无明显异常。
1.2 纳入及排除标准 所有患者均符合美国精神障碍分类与诊断标准（DSM-Ⅳ）中AD诊断标准[3]，疾病严重程度为轻到中度痴呆；并排除帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、抑郁症、老年良性健忘症及轻度认知功能障碍等；所有患者均不伴精神症状。
1.3 药物与仪器 多奈哌齐片，5 mg/片（卫材苏州制药有限公司，生产批号091110A）；日本ECG-9020P心电图仪；鱼跃保健盒血压计；日本日立公司全自动生化分析仪。
1.4 方法 本组患者每晚睡前给予多奈哌齐片5 mg，顿服；治疗4周后剂量调整为2片/次，睡前顿服。分别于治疗前、治疗4周及8周进行心电图、血压、肝肾功能、血常规等检查，其中血压采取平卧位时，右上肢为准；并对心电图中心率（HR）、P-R间期（P-R）、Q-T间期（Q-T）、QRS波和收缩压、舒张压进行统计学分析。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数数据采用 字2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
60例患者55例完成本研究，5例中途退出，其中3例发生呕吐，1例腹泻，1例发生脑梗死。
2.1 心电图 55例患者中2例HR下降达10 bpm，1例Q-T间期达480 ms，1例P-R间期达240 ms；但治疗4周、8周时心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波的与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 血压 55例患者治疗4周、8周时收缩压、舒张压与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
AD是神经系统变性疾病，病因迄今未明。基础研究发现，中枢胆碱能系统与人的学习记忆能力关系极为密切。在AD患者脑中，该系统受到严重损害，特别是大脑皮质和海马区[4]。多奈哌齐片可改善AD患者脑胆碱系统功能，上世纪已被用于治疗轻度和中度AD患者，2010年7月被FDA批准用于治疗重症AD患者。最新国外研究证实，对于重度AD患者多奈哌齐片优于美金刚片，仍是首选药物[5]。但多奈哌齐片有许多副作用，常见的有消化道反应，诱发哮喘、癫痫发作，特别是可以引起心动过缓、Q-T间期延长等，而老年人心血管疾病多见，因此多奈哌齐片对老年患者心血管的安全性特别重要。
多奈哌齐片为选择性、非竞争性、可逆性的第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂，在体外实验中，多奈哌齐片对脑乙酰胆碱酯酶的选择性比对血浆乙酰胆碱酯酶的选择性更强，浓度比为7：1左右，因此低剂量的多奈哌齐片可高选择性抑制脑胆碱酯酶，而对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响[6]。有研究表明心脏存在高浓度丁酰胆碱酯酶，这可能是多奈哌齐片对心脏乙酰胆碱酯酶选择性不高的原因[7]。
胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶的活性，使胆碱的降解减少，增加其浓度[8]，而高浓度的乙酰胆碱可减慢心率，延长P-R间期、Q-T间期，同时降低血压，特别是对有基础心脏病的老年患者。Bordier等[9]报道了一组AD患者，在服用多奈哌齐片后发生了心率减慢、P-R间期延长。也有报道多奈哌齐片导致Ⅲ度房室传导阻滞、长Q-T间期综合征[10-11]。研究表明多奈哌齐主要是通过中枢神经系统影响窦房结和心脏传导系统。P-R间期延长常表示激动通过房室交界区的时间延长，说明有房室传导障碍，Q-T间期表示心室除极和复极所需时间，Q-T间期延长被认为是严重的心律失常，常导致心脏停跳。但多项研究表明，虽然多奈哌齐可导致上述心电图改变，但发生严重心脏事件的报道很少[12]。
血压的高低主要决定于心输出量、外周阻力和有效循环血量。中枢胆碱能系统通过血管加压素和交感神经系统的调节，对血压产生影响。多奈哌齐片虽然对胆碱的代谢有一定影响，但对血压的影响很小，这可能与血压调控受多因素影响有关，国外学者研究结果显示，5 mg/d和10 mg/d的多奈哌齐片对老年患者的卧位、坐位、立位的收缩压和舒张压均无显著影响[12]。
本研究中虽有个例心电图有改变，但未发生严重的心血管事件，且治疗4周、8周时心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波的与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）；而所有患者的血压均无明显变化（P>0.05），这可能与病例的选择、观察时间较短有关。对于已经患有较严重的心血管疾病者，不推荐使用多奈哌齐片。多奈哌齐片为胆碱酯酶抑制剂，可以使心脏副交感神经系统兴奋作用增强，乙酰胆碱浓度升高，对改善慢性心衰患者心功能，抑制心室重构具有一定的作用，Handa等[13]研究表明多奈哌齐片可明显改善慢性心衰小鼠的生存期，而国内则有多奈哌齐片改善慢性心衰患者心室重构的报道。 综上所述，多奈哌齐片作为治疗AD的一线药物，虽对心血管系统有一定影响，但其在心血管系统方面仍是安全的，且有改善心室重构的作用，因此值得临床进一步推广。
参考文献
[1] Perry E K，Tomlinson B E，Blessed G，et al.Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia[J].Br Med J，1978，2（6150）：1457-1459.
[2] Malone D M，Lindesay J.Cholinesterase inhibitors and cardiovascular disease： a survey of old age psychiatrists’ practice[J].Age Aging，2007，36（3）：331-333.
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[5] Howard R，McShane R，Lindesay J，et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2012，366（10）：893-903.
[6] Ogura H，Kosasa T，Araki S，et al.Pharm acological properties of donepezil hydrochloride，a drug for Alzheimer’s disease[J].Nippon Yakurgaku Zasshi，2000，115（1）：45.
[7] Chemnitius J M，Sadowski R，Winkel H，et al.Organophosphate inhibition of human heart muscle cholinesterase isoenzymes[J].Chem Biol Interact，1999，120（256）：183-192.
[8] Masuda Y.Cardiac effect of cholinesterase inhibitors used in Alzheimer’s disease-from basic research to bedside[J].Current Alzheimer Research 1，2004，1（4）：315-321.
[9] Bordier P，Garrigue S，Lanusse S，et al.Cardiovascular effects and risk of syncope related to donepezil in patients with Alzheimer’s disease[J].CNS Drugs，2006，20（5）：411-417.
[10] Takaya T，Okamoto M，Yodoi K，et al.Torsades de Pointes with QT prolongation related to donepezil use[J].J Cardiol，2009，54（3）：507-511.
[11] Tanaka A，Koga S，Hiramatsu Y.Donepezil-induced adverse side effects of cardiac rhythm：2 cases report of atrioventricular block and Torsade de Pointes[J].Intern Med 48，2009，48（14）：1219-1223.
[12] Isik A T，Yildiz G B，Bozoglu E，et al.Cardiac safety of donepezil in elderly patients with Alzheimer disease[J].Intern Med，2012，51（6）：575-578.
[13] Handa T，Katare R G，Kakinuma Y，et al.Anti-Alzheimer’s drug，donepezil，markedly improves long-term survival after chronic heart failure in mice[J].J Card Fail，2009，15（9）：805-811.
（收稿日期：2013-06-06） （本文编辑：蔡元元）