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[摘要]目的探讨了XD方案（多西他赛联合希罗达）治疗高原地区蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺痛的疗效和安全性。方法回顾性分析31例蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者接受XD方案的治疗情况。结果对31例患者评价疗效，完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)18例，有效率(CR+PR)64．5％(20/31)。31例患者可评价不良反应，无严重不良事件导致死亡的患者，主要的不良反应为乏力、骨髓抑制、胃肠道反应和黏膜炎等，其中粒细胞减少Ⅲ～Ⅳ度为51.6％。结论高原地区采用XD方案治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌有效，其不良反应能够耐受，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制可能较平原地区高。
关键词：高原多西他赛卡培他滨乳腺癌化疗
中图分类号：R736 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）10-0025-03
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的20％～30％，在我国，乳腺癌占城市女性恶性肿瘤的第2位，在一些大城市中已上升至第l位[1]。对于转移性乳腺癌化疗已经为主要治疗手段之一，多西他赛及新一代靶向化疗药物卡培他滨(希罗达)可明显改善患者预后。我科于2008年8月～2010年5月应用XD方案（多西他赛联合希罗达）治疗31例蒽环类耐药转移性乳腺癌，取得较好疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
31例患者均为女性，年龄31～69岁(中位年龄41岁)，KPS评分均>90，经病理学诊断证实为乳腺癌，术后出现复发转移。所有患者均经蒽环类药物治疗失败，包括既往辅助蒽环类药物治疗后出现复发转移或解救治疗用蒽环类后病情进展。其中内脏转移 17例(54.8％)，骨转移9例(29.0％)，软组织转移5例(16.2％)；ER阳性14例(45.2％) PR阳性15例(48.4％)，Her-2阳性8例 (25.8％)。
1.2 治疗方案
所有患者均接受XD方案治疗，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；希罗达1 250 mg/m2，口服，每日2次，第l～14天，每3周为1个周期。多西他赛治疗前l天开始常规使用地塞米松7.5 mg，每日2次，连续3d。2个周期后重新评价病灶，确定疗效。1个周期后肿瘤明显进展的患者换其他化疗方案治疗，肿瘤缩小稳定或症状缓解者继续接受该方案治疗，2个周期后疗效评价稳定或进展的患者更换其他方案。
1.3 疗效及不良反应判断标准
根据WHO实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解 (complete remission，CR)、部分缓解(partiMremission，PR)、疾病稳定(stable disease， SD)和进展(progressive disease，PD)，以CR+PR为有效。不良反应按WHO(0～IV)抗癌药物毒性分度标准进行评价。手足综合征不良反应按照Blum曾报道的分级标准分为I度(麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛肿胀或可评红斑但不影响正常活动)、Ⅱ度(红斑伴有疼痛、肿胀或影响日常生活)和Ⅲ度(脱皮、溃疡、灼热、严重疼痛或由任何症状导致无法工作影响生活)。无进展生存时间(pro-gression-free survival，PFS)指从化疗开始至疾病进展或死亡。
2结果
2.1 近期疗效
31例患者均接受2～6周期的联合化疗，平均4个周期，所有患者在化疗前均有CT、B超、X线或体格检查等记录评价病灶，均有可评价病灶，血常规、肝、肾功能和心电图检查均正常。联合化疗2个周期后对31例患者行疗效评价，结果显示CR 2例，PR18例，有效率(CR+PR)为64．5％(20/31)。中位随访时间10.8个月[(2～23)个月]，中位PFS 7.5个月。死亡2例，均死于肿瘤进展。
2.2 不良反应
对31例患者评价不良反应，其中粒细胞减少是最主要的不良反应，Ⅲ～Ⅳ度发生率为51.6％，多发生在化疗后7～14d，使用粒细胞集落刺激因子协助治疗后不影响化疗效果；其他不良反应为乏力(51.6％)、手足综合征(35.5％)、胃肠道反应(32.3％)、黏膜炎(29.0％)、关节肌肉酸痛(29.0％)、周围性水肿(12.9％)和腹泻(38.7％)，大多为I～Ⅱ度。
3讨论
对于晚期复发转移性乳腺癌的治疗较为困难，应用常规化疗及内分泌治疗一般不可治愈，治疗后中位生存时间为2～3年。但仍有部分患者经合理治疗后生存较长时间并维持较好生活质[2]。多数为经过含蒽环类药物治疗失败的患者，治疗比较困难，近几年新药不断应用于临床取得较好疗效。多西他赛是一个半合成紫杉类药物，是细胞周期特异性药物，作用于细胞周期M期，作用机制是诱导和促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管蛋白解聚，从而抑制细胞有丝分裂和增值，在G2-M期阻滞后，大部分细胞以坏死及凋亡方式死亡。由于它破坏了微管的完整性，导致bcl-2磷酸化，从而促进细胞凋亡[3]。研究显示，多西他赛单药治疗蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌的有效率为34％～58％，主要不良反应为骨髓抑制及钠水潴留。希罗达是经FDA批准的口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，口服后经胃肠黏膜以原形吸收进入循环系统，经肝脏羧酸酯酶作用转化成5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(5-DFCR)，之后经主要存在于肝脏和肿瘤组织的胞嘧啶脱氨酶作用，将嘧啶环脱氧，将5-DFCR转化成5-DFCR，最后通过选择性地在肿瘤组织中通过腺苷嘧啶磷酸化酶促反应，由5-DFCR催化生成5-Fu，从而影响肿瘤DNA及RNA的合成，达到抗肿瘤的作用。主要不良反应是手足综合征、腹泻、恶心呕吐及色素沉着等。
近几年应用多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败转移性乳腺癌取得较好疗效。文献报道多西他赛联合希罗达治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为42％～72％[4]。且两药联合治疗乳腺癌具有协同效应，其机制：①多西他赛和希罗达分别对转移性乳腺癌有很强的治疗作用，两药机制不同，主要毒性互不交叉。②多西他赛和希罗达显示的协同抗肿瘤活性是由于肿瘤组织内多西他赛介导的腺苷嘧啶磷酸化酶活性的进一步上调所致。腺苷嘧啶磷酸化酶(TP)是希罗达活化过程中的关键酶，希罗达对TP高表达的癌细胞非常敏感，乳腺癌组织中TP酶表达率高达80.9%[4]，多西他赛通过上调TP而与希罗达有协同作用。我们应用两药总有效率为64．5％，与报道相仿，主要不良反应是手足综合征、骨髓抑制、腹泻，但Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制较多数报道为高[5]，可能与高原地区环境有关，不过，经对症处理后均可以耐受，因此多西他赛联合希罗达治疗转移性乳腺癌疗效好，不良反应可以耐受，可以作为蒽环类耐药的患者。
参考文献
[1] 曹锋,李非.早期浸润性乳腺癌保乳与全乳腺切除手术远期疗效评价:Meta分析结果[J].中国普外基础与临床杂志,2010,17(6):601～605.
[2] Clemons M, Joy AA, Abdulnabi R, et al. Phase II, double-blind, randomized trial of capecitabine plus enzastaurin versus capecitabine plus placebo in patients with metastatic or recurrent breast cancer after prior anthracycline and taxane therapy [J]. Breast Cancer Res Treat. 2010,5 (3):125～129.
[3] 郝春芳,江泽飞,宋三泰,等.紫杉特尔在乳腺癌化疗中的应用[J].国外医学肿瘤学分册,2003,30:129.
[4] Cortes J, Vahdat L, Blum JL, Twelves C, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabi[J]. J Clin Oncol.,28 (25):3922～3928.
[5] 徐兵河,赵龙妹,袁破,等.多两紫杉醇联和卡培他滨治疗蒽环类药物耐药性晚期乳腺癌的初步临床结果[J].癌症进展,2004,2(1):18～21.
关键词：高原多西他赛卡培他滨乳腺癌化疗
中图分类号：R736 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）10-0025-03
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的20％～30％，在我国，乳腺癌占城市女性恶性肿瘤的第2位，在一些大城市中已上升至第l位[1]。对于转移性乳腺癌化疗已经为主要治疗手段之一，多西他赛及新一代靶向化疗药物卡培他滨(希罗达)可明显改善患者预后。我科于2008年8月～2010年5月应用XD方案（多西他赛联合希罗达）治疗31例蒽环类耐药转移性乳腺癌，取得较好疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
31例患者均为女性，年龄31～69岁(中位年龄41岁)，KPS评分均>90，经病理学诊断证实为乳腺癌，术后出现复发转移。所有患者均经蒽环类药物治疗失败，包括既往辅助蒽环类药物治疗后出现复发转移或解救治疗用蒽环类后病情进展。其中内脏转移 17例(54.8％)，骨转移9例(29.0％)，软组织转移5例(16.2％)；ER阳性14例(45.2％) PR阳性15例(48.4％)，Her-2阳性8例 (25.8％)。
1.2 治疗方案
所有患者均接受XD方案治疗，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；希罗达1 250 mg/m2，口服，每日2次，第l～14天，每3周为1个周期。多西他赛治疗前l天开始常规使用地塞米松7.5 mg，每日2次，连续3d。2个周期后重新评价病灶，确定疗效。1个周期后肿瘤明显进展的患者换其他化疗方案治疗，肿瘤缩小稳定或症状缓解者继续接受该方案治疗，2个周期后疗效评价稳定或进展的患者更换其他方案。
1.3 疗效及不良反应判断标准
根据WHO实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解 (complete remission，CR)、部分缓解(partiMremission，PR)、疾病稳定(stable disease， SD)和进展(progressive disease，PD)，以CR+PR为有效。不良反应按WHO(0～IV)抗癌药物毒性分度标准进行评价。手足综合征不良反应按照Blum曾报道的分级标准分为I度(麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛肿胀或可评红斑但不影响正常活动)、Ⅱ度(红斑伴有疼痛、肿胀或影响日常生活)和Ⅲ度(脱皮、溃疡、灼热、严重疼痛或由任何症状导致无法工作影响生活)。无进展生存时间(pro-gression-free survival，PFS)指从化疗开始至疾病进展或死亡。
2结果
2.1 近期疗效
31例患者均接受2～6周期的联合化疗，平均4个周期，所有患者在化疗前均有CT、B超、X线或体格检查等记录评价病灶，均有可评价病灶，血常规、肝、肾功能和心电图检查均正常。联合化疗2个周期后对31例患者行疗效评价，结果显示CR 2例，PR18例，有效率(CR+PR)为64．5％(20/31)。中位随访时间10.8个月[(2～23)个月]，中位PFS 7.5个月。死亡2例，均死于肿瘤进展。
2.2 不良反应
对31例患者评价不良反应，其中粒细胞减少是最主要的不良反应，Ⅲ～Ⅳ度发生率为51.6％，多发生在化疗后7～14d，使用粒细胞集落刺激因子协助治疗后不影响化疗效果；其他不良反应为乏力(51.6％)、手足综合征(35.5％)、胃肠道反应(32.3％)、黏膜炎(29.0％)、关节肌肉酸痛(29.0％)、周围性水肿(12.9％)和腹泻(38.7％)，大多为I～Ⅱ度。
3讨论
对于晚期复发转移性乳腺癌的治疗较为困难，应用常规化疗及内分泌治疗一般不可治愈，治疗后中位生存时间为2～3年。但仍有部分患者经合理治疗后生存较长时间并维持较好生活质[2]。多数为经过含蒽环类药物治疗失败的患者，治疗比较困难，近几年新药不断应用于临床取得较好疗效。多西他赛是一个半合成紫杉类药物，是细胞周期特异性药物，作用于细胞周期M期，作用机制是诱导和促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管蛋白解聚，从而抑制细胞有丝分裂和增值，在G2-M期阻滞后，大部分细胞以坏死及凋亡方式死亡。由于它破坏了微管的完整性，导致bcl-2磷酸化，从而促进细胞凋亡[3]。研究显示，多西他赛单药治疗蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌的有效率为34％～58％，主要不良反应为骨髓抑制及钠水潴留。希罗达是经FDA批准的口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，口服后经胃肠黏膜以原形吸收进入循环系统，经肝脏羧酸酯酶作用转化成5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(5-DFCR)，之后经主要存在于肝脏和肿瘤组织的胞嘧啶脱氨酶作用，将嘧啶环脱氧，将5-DFCR转化成5-DFCR，最后通过选择性地在肿瘤组织中通过腺苷嘧啶磷酸化酶促反应，由5-DFCR催化生成5-Fu，从而影响肿瘤DNA及RNA的合成，达到抗肿瘤的作用。主要不良反应是手足综合征、腹泻、恶心呕吐及色素沉着等。
近几年应用多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败转移性乳腺癌取得较好疗效。文献报道多西他赛联合希罗达治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为42％～72％[4]。且两药联合治疗乳腺癌具有协同效应，其机制：①多西他赛和希罗达分别对转移性乳腺癌有很强的治疗作用，两药机制不同，主要毒性互不交叉。②多西他赛和希罗达显示的协同抗肿瘤活性是由于肿瘤组织内多西他赛介导的腺苷嘧啶磷酸化酶活性的进一步上调所致。腺苷嘧啶磷酸化酶(TP)是希罗达活化过程中的关键酶，希罗达对TP高表达的癌细胞非常敏感，乳腺癌组织中TP酶表达率高达80.9%[4]，多西他赛通过上调TP而与希罗达有协同作用。我们应用两药总有效率为64．5％，与报道相仿，主要不良反应是手足综合征、骨髓抑制、腹泻，但Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制较多数报道为高[5]，可能与高原地区环境有关，不过，经对症处理后均可以耐受，因此多西他赛联合希罗达治疗转移性乳腺癌疗效好，不良反应可以耐受，可以作为蒽环类耐药的患者。
参考文献
[1] 曹锋,李非.早期浸润性乳腺癌保乳与全乳腺切除手术远期疗效评价:Meta分析结果[J].中国普外基础与临床杂志,2010,17(6):601～605.
[2] Clemons M, Joy AA, Abdulnabi R, et al. Phase II, double-blind, randomized trial of capecitabine plus enzastaurin versus capecitabine plus placebo in patients with metastatic or recurrent breast cancer after prior anthracycline and taxane therapy [J]. Breast Cancer Res Treat. 2010,5 (3):125～129.
[3] 郝春芳,江泽飞,宋三泰,等.紫杉特尔在乳腺癌化疗中的应用[J].国外医学肿瘤学分册,2003,30:129.
[4] Cortes J, Vahdat L, Blum JL, Twelves C, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabi[J]. J Clin Oncol.,28 (25):3922～3928.
[5] 徐兵河,赵龙妹,袁破,等.多两紫杉醇联和卡培他滨治疗蒽环类药物耐药性晚期乳腺癌的初步临床结果[J].癌症进展,2004,2(1):18～21.