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注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名：苏灵，北京康辰药业有限公司，H20080633），是从尖吻蝮蛇蛇毒中分离出一种新的具有止血作用的蛇毒类凝血酶，并于2009年作为国家一类新药被批准上市。苏灵采用先进的提纯技术，使单一血凝酶组分纯度达到99%，且已完成全部氨基酸测序[1]。前期研究表明，苏灵作为高度纯化的蛋白类血凝酶，主要通过水解纤维蛋白原为纤维蛋白起到凝血作用，而不激活FⅩⅢ［2］。临床应用已证实，苏灵对术后浅表创面渗血的止血效果确切，副作用少，且患者对其耐受性好[3]。本文在前期研究的基础上，进一步考察苏灵在脾破裂大出血后创面的止血作用，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1临床资料采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法选取2010年6月至2012年6月间开封市淮河医院（牵头）、河南大学第一附属医院、开封市第一人民医院、开封市第二人民医院4家医院中脾破裂大出血患者共60例。两组受试者的年龄、身高、体重、体温、呼吸、心率、血压等差异均无统计学意义，具有良好的可比性。本研究的实施遵循中国药物临床试验质量管理规范（GCP）、现行赫尔辛基宣言（爱丁堡，2000年）和国家食品药品监督管理局（SFDA）的相关法规及规定，并通过了研究单位伦理委员会的批准。
苏灵：规格：1U/支，剂型：粉针剂；安慰剂成分：0.8%右旋糖酐，剂型：粉针剂。
1.2 入选标准 年龄20～50岁，凝血功能正常，所有受试者均签署知情同意书。排除标准：对本品成分过敏者、有血栓病史、脾功能亢进者，肝硬化门静脉高压者。
1.3 方法 将60例研究对象随机分为试验组40例，对照组20例。试验组给予苏灵2支，每支用2mL注射用水溶解后，静脉缓慢注射，于手术开始前15～20 min给药。对照组推注用4ml注射用水溶解的右旋糖酐。疗效指标：脾切除术后15min内创面渗血持续时间和渗血量及苏灵的安全性评估。
1.4统计学处理所有统计分析采用SPSS17.0统计分析软件，计量资料以均数±标准差（ ±ｓ）表示，组间比较采用独立样本ｔ检验分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1苏灵对脾切除术后创面止血疗效的整体评估（1）脾切除后创面渗血时间：试验组和对照组的渗血时间差异有统计学意义（P＜0.01）。（2）脾切除后创面渗血量：试验组和对照组的渗血量差异有统计学意义（P＜0.01）。（见表1）
2.2苏灵用于手术创面止血的安全性评估 用药前和用药后（脾切除术后用药3d）分别检 查血常规（WBC、RBC、Hb、PLT）、凝血功能（PT、TT、APTT、FIB）、肝肾功能（ALT、TBIL、BUN、Cr）和心電图等各项指标。试验组和对照组均未发生治疗前正常、治疗后转为临床异常的病例，且未发生不良反应事件。
表1苏灵对脾切除术渗血的疗效评估情况
组别 渗血时间（s） 渗血量（g）
试验组（n=40） 130.57±45.84a 25.30±8.65a
对照组（n=20） 190.04±70.59 46.70±12.24
注：与对照组相比，aP＜0.01
讨论
注射用尖吻蝮蛇血凝酶（苏灵）是SFDA于2008年9月正式批准上市的国家一类新药，它具有组成成分单一、纯度高、应用安全的优点，主要用于外科手术浅表创面渗血的止血。它拥有完备的循证医学体系，本研究为该药物的Ⅳ期临床试验之一。临床前动物实验结果显示，该药物能显著缩短小鼠剪尾出血时间和兔全血凝固时间，具有良好的止血作用。其止血作用机制[4]是在出血局部激活纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A（FpA），形成纤维蛋白单体，进而形成纤维蛋白多聚体，利用出血局部凝血酶产生活化的FXIII通过共价交联形成稳定的纤维蛋白凝块而加速止血；同时缓慢释放FpB以加强其止血作用。而在血管内，苏灵不激活FXIII，同时由于苏灵成分单一，不含FX和凝血酶原激活剂，不会导致凝血瀑布的激发放大，从而其在体内不会引起血管内栓塞、弥散性血管内凝血等并发症。
苏灵经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期共计682例的临床研究结果显示：苏灵在外科手术中具有良好的止血效果，且无激活内源性凝血系统所致的潜在不良反应，安全有效性得到证实，同时明确了其在体内的药代动力学变化［5］。然而，通过本试验我们进一步研究苏灵在脾切除手术中的疗效和安全性。本文研究结果表明：实验组脾切除手术渗血时间短于对照组，实验组引流渗血量也明显少于对照组，且差异均有统计学意义。故苏灵对外伤所致脾破裂大出血脾切除术后局部创面有明显的止血效果。
本研究共入组60例，研究结果均未见不良事件发生，实验组和对照组的血常规、凝血功能、肝肾功能等安全性指标均无明显异常。
总之，本文进一步证实了苏灵临床应用的安全有效性，而且验证了苏灵对脾脏切除局部创面具有明显的止血作用，拓展了该药物的临床应用范围。
参考文献：
[1]郑颖，沈居仁，张富强，等．尖吻蝮蛇血凝酶N末端序列测定及其止血活性分析[J].中国药科大学学报，2008，39（4）：365-367．
[2]石光，庞建新，孔焕育，等．尖吻蝮蛇血凝酶药效评价及其作用机制[J]．中国新药杂志，2010，19（18）：1706-1709．
[3]韦军民，朱明炜，张忠涛，等．尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性[J]．中国新药杂志，2007，16（14）：1126-1129．
[4]米鹏程，黄莹，孔环宇等.尖吻蝮蛇血凝酶止血作用的机制[J].中国新药杂志，2013，22（11）：1315-1320.
[5]Wei JM，Zhu MW，Zhang ZT，et al. A multicenter，phase Ⅲ trial of hemocoagulase Agkistrodon：hemostasis，coagulation and safety in patients undergoing abdominal surgery[J]．Chin Med J，2010，123（5）：589-593．
作者简介：杨晴（1983-），女，在职博士研究生，主要研究方向：临床麻醉学;
通讯作者：董铁立（1959-），男，博士研究生导师，主任医师，教授。
1 资料与方法
1.1临床资料采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法选取2010年6月至2012年6月间开封市淮河医院（牵头）、河南大学第一附属医院、开封市第一人民医院、开封市第二人民医院4家医院中脾破裂大出血患者共60例。两组受试者的年龄、身高、体重、体温、呼吸、心率、血压等差异均无统计学意义，具有良好的可比性。本研究的实施遵循中国药物临床试验质量管理规范（GCP）、现行赫尔辛基宣言（爱丁堡，2000年）和国家食品药品监督管理局（SFDA）的相关法规及规定，并通过了研究单位伦理委员会的批准。
苏灵：规格：1U/支，剂型：粉针剂；安慰剂成分：0.8%右旋糖酐，剂型：粉针剂。
1.2 入选标准 年龄20～50岁，凝血功能正常，所有受试者均签署知情同意书。排除标准：对本品成分过敏者、有血栓病史、脾功能亢进者，肝硬化门静脉高压者。
1.3 方法 将60例研究对象随机分为试验组40例，对照组20例。试验组给予苏灵2支，每支用2mL注射用水溶解后，静脉缓慢注射，于手术开始前15～20 min给药。对照组推注用4ml注射用水溶解的右旋糖酐。疗效指标：脾切除术后15min内创面渗血持续时间和渗血量及苏灵的安全性评估。
1.4统计学处理所有统计分析采用SPSS17.0统计分析软件，计量资料以均数±标准差（ ±ｓ）表示，组间比较采用独立样本ｔ检验分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1苏灵对脾切除术后创面止血疗效的整体评估（1）脾切除后创面渗血时间：试验组和对照组的渗血时间差异有统计学意义（P＜0.01）。（2）脾切除后创面渗血量：试验组和对照组的渗血量差异有统计学意义（P＜0.01）。（见表1）
2.2苏灵用于手术创面止血的安全性评估 用药前和用药后（脾切除术后用药3d）分别检 查血常规（WBC、RBC、Hb、PLT）、凝血功能（PT、TT、APTT、FIB）、肝肾功能（ALT、TBIL、BUN、Cr）和心電图等各项指标。试验组和对照组均未发生治疗前正常、治疗后转为临床异常的病例，且未发生不良反应事件。
表1苏灵对脾切除术渗血的疗效评估情况
组别 渗血时间（s） 渗血量（g）
试验组（n=40） 130.57±45.84a 25.30±8.65a
对照组（n=20） 190.04±70.59 46.70±12.24
注：与对照组相比，aP＜0.01
讨论
注射用尖吻蝮蛇血凝酶（苏灵）是SFDA于2008年9月正式批准上市的国家一类新药，它具有组成成分单一、纯度高、应用安全的优点，主要用于外科手术浅表创面渗血的止血。它拥有完备的循证医学体系，本研究为该药物的Ⅳ期临床试验之一。临床前动物实验结果显示，该药物能显著缩短小鼠剪尾出血时间和兔全血凝固时间，具有良好的止血作用。其止血作用机制[4]是在出血局部激活纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A（FpA），形成纤维蛋白单体，进而形成纤维蛋白多聚体，利用出血局部凝血酶产生活化的FXIII通过共价交联形成稳定的纤维蛋白凝块而加速止血；同时缓慢释放FpB以加强其止血作用。而在血管内，苏灵不激活FXIII，同时由于苏灵成分单一，不含FX和凝血酶原激活剂，不会导致凝血瀑布的激发放大，从而其在体内不会引起血管内栓塞、弥散性血管内凝血等并发症。
苏灵经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期共计682例的临床研究结果显示：苏灵在外科手术中具有良好的止血效果，且无激活内源性凝血系统所致的潜在不良反应，安全有效性得到证实，同时明确了其在体内的药代动力学变化［5］。然而，通过本试验我们进一步研究苏灵在脾切除手术中的疗效和安全性。本文研究结果表明：实验组脾切除手术渗血时间短于对照组，实验组引流渗血量也明显少于对照组，且差异均有统计学意义。故苏灵对外伤所致脾破裂大出血脾切除术后局部创面有明显的止血效果。
本研究共入组60例，研究结果均未见不良事件发生，实验组和对照组的血常规、凝血功能、肝肾功能等安全性指标均无明显异常。
总之，本文进一步证实了苏灵临床应用的安全有效性，而且验证了苏灵对脾脏切除局部创面具有明显的止血作用，拓展了该药物的临床应用范围。
参考文献：
[1]郑颖，沈居仁，张富强，等．尖吻蝮蛇血凝酶N末端序列测定及其止血活性分析[J].中国药科大学学报，2008，39（4）：365-367．
[2]石光，庞建新，孔焕育，等．尖吻蝮蛇血凝酶药效评价及其作用机制[J]．中国新药杂志，2010，19（18）：1706-1709．
[3]韦军民，朱明炜，张忠涛，等．尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性[J]．中国新药杂志，2007，16（14）：1126-1129．
[4]米鹏程，黄莹，孔环宇等.尖吻蝮蛇血凝酶止血作用的机制[J].中国新药杂志，2013，22（11）：1315-1320.
[5]Wei JM，Zhu MW，Zhang ZT，et al. A multicenter，phase Ⅲ trial of hemocoagulase Agkistrodon：hemostasis，coagulation and safety in patients undergoing abdominal surgery[J]．Chin Med J，2010，123（5）：589-593．
作者简介：杨晴（1983-），女，在职博士研究生，主要研究方向：临床麻醉学;
通讯作者：董铁立（1959-），男，博士研究生导师，主任医师，教授。