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摘要：p16INK4a基因是一种抑癌基因，在CyclinD-CDK4/6-pRb-E2F通路中发挥重要负反馈调节作用，大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失。p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，可作为卵巢癌独立的预后因子;p16INK4a在宫颈癌中呈过表达，有助于宫颈癌的筛查;p16INK4a在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用，与子宫内膜癌转移灶发生率的增加密切相关;而在外阴癌HPV感染型中，常有p16INK4a过表达,是可靠的HPV阳性外阴癌的标记物。
关键词：pl6INK4a卵巢癌宫颈癌子宫内膜癌外阴癌
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.08.042【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)08-0033-01
癌基因和抑癌基因对细胞周期正、负反馈调节失控是细胞突变和恶性肿瘤发生的重要机制之一[1]。p16INK4a基因是人们发现的一种直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂的抑癌基因，在CyclinD1-CDK4/6-pRb-E2F通路中发挥重要负反馈调节作用[2]。由于该基因产物对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4活性具有抑制作用，因而也称为INK4 (inhibitor of CDK4)基因[3]。在大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失，但是在妇科肿瘤中p16INK4a基因失活和表达却不尽相同,与妇科肿瘤发生、发展及预后密切相关。因此，对p16INK4a表达的检测在妇科肿瘤诊断和治疗中有着重要临床意义。
1p16INK4a基因的结构、产物及功能
pl6INK4a基因位于染色体9p21，全长约8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，该基因位点又是少见的重迭编码基因位点，包含两个重迭基因INK4a和ARF,因阅读框不同分别编码蛋白Pl6INK4a和P14ARF，并分别对CyclinD1-CDK4/6-pRb-E2F和MDM2-P53通路起调节作用。
2p16INK4a与妇科肿瘤
2.1卵巢癌。卵巢癌的死亡率高居妇科恶性肿瘤首位，尽管多数患者经过肿瘤细胞减灭手术及铂类、紫杉醇等联合化疗预后有所改善，但2a复发率仍超过70%。研究发现，p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，在卵巢癌预后中有重要地位，与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。Kommoss等采用免疫组化试验对FIGO中300例Ⅱb-IV期卵巢癌患者进行p16INK4a蛋白表达的检测发现，94%(283/300)患者p16INK4a呈阳性表达,6%(17/300)呈阴性表达,在低表达、中等表达和高表达的病例中,呈中等表达者存活率较高。Surowiak等的研究也证实p16INK4a的蛋白低表达是卵巢癌不利的预后指数，同时证实p16INK4a低表达与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。在43例卵巢癌病例和6例正常卵巢组织中，取PL(primary laparotomy)和SCR(secondary cytoreduction)期共73例石蜡包埋样本，检测p16INK4a、Ki67和caspase-3的表达，发现p16INK4a在正常卵巢上皮组织中定位于细胞核，而在卵巢癌组织中定位于胞质和胞核，统计分析证明p16INK4a低表达主要是在年轻病例和死亡病例中。Kaplan-Meier's生存曲线分析p16INK4a低表达表明患者总生存率缩短,证实p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数。
2.2子宫内膜癌。子宫内膜癌是常见的、发病率逐渐上升的女性生殖系统恶性肿瘤，与宫颈癌和卵巢癌并列为妇科三大肿瘤。其发生是一个复杂多阶段生物学过程，受细胞内多个肿瘤相关基因的调控。pl6INK4a基因在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用。Adamovic等以动物模型进行子宫内膜癌的遗传分析，证实CDKN2A(Cyclin dependent kinase inhibitor 2A)基因位点异常是导致子宫内膜癌的主要遗传事件。CDKN2A基因位点编码P14ARF和P16INK4a两种蛋白,故P16INK4a蛋白可能在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用。
在子宫内膜癌中pl6INK4a基因的改变尤其是缺失和子宫内膜癌转移灶发生率的增加密切相关。Ignatov等对46例子宫内膜癌患者用免疫组化方法检测Pl6INK4a蛋白表达，MSP-PCR方法检测pl6INK4a启动子区甲基化状态，PCR分析pl6INK4a基因缺失状况。pl6INK4a异常表达为无或极轻微(染色分级<15%)的占39.2%(18/46)，这和pl6INK4a基因失活高度相关(P<0.01)。pl6INK4a基因失活因素检测，缺失率为56.5% (26/46),啟动子甲基化率为17.4%(8/46)。pl6INK4a总基因失活率，早期(Ⅰ-Ⅱ)为60.0% (21/35)，晚期为(Ⅲ-Ⅳ)100.0%，晚期明显上升，差异具有统计学意义(P=0.02)。原发性子宫内膜癌中伴有转移灶的病例有93.3% (14/15)pl6INK4a失活，没有转移灶的病例pl6INK4a失活率为58.1%(18/31)，子宫内膜癌转移灶发生率和pl6INK4a基因失活有显著正相关性(P=0.018)，pl6INK4a表达缺失可能和子宫内膜癌侵袭性有关。肿瘤微转移是影响患者预后的独立指标之一，判断子宫内膜癌转移灶的发生率对病例的分级、降低复发率、改善患者预后、提高患者生存率等方面有潜在的临床应用价值。
妇科肿瘤中p16INK4a基因的失活和表达不尽相同，在卵巢癌和子宫内膜癌中p16INK4a基因表达缺失，而在合并HPV感染的宫颈癌和外阴癌中p16INK4a过度表达。p16INK4a低表达是卵巢癌独立的预后因素，在子宫内膜癌中p16INK4a阳性率与转移灶的发生率有相关性。总之，p16INK4a与妇科肿瘤的关系非常密切，影响疾病的发生、发展及预后。p16INK4a蛋白的检测有可能成为疾病早期诊断、预测化疗敏感性和判断预后的有效参考指标。但p16INK4a在合并HPV感染的妇科肿瘤中过表达机制、过表达蛋白的功能及p16INK4a与HR-HPV之间关系还存在争议，需更多的实验数据证实。参考文献
[1]广东省卫生厅.临床护理技术规范(基础篇) [M].广州:广东科技出版社,2007.1
[2]吴在德，吴肇庆.外科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社，2008.1
[3]王泽华，童晓文.现代妇产科手术学[M].上海：第二军医大学出版社，2008
关键词：pl6INK4a卵巢癌宫颈癌子宫内膜癌外阴癌
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.08.042【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)08-0033-01
癌基因和抑癌基因对细胞周期正、负反馈调节失控是细胞突变和恶性肿瘤发生的重要机制之一[1]。p16INK4a基因是人们发现的一种直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂的抑癌基因，在CyclinD1-CDK4/6-pRb-E2F通路中发挥重要负反馈调节作用[2]。由于该基因产物对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4活性具有抑制作用，因而也称为INK4 (inhibitor of CDK4)基因[3]。在大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失，但是在妇科肿瘤中p16INK4a基因失活和表达却不尽相同,与妇科肿瘤发生、发展及预后密切相关。因此，对p16INK4a表达的检测在妇科肿瘤诊断和治疗中有着重要临床意义。
1p16INK4a基因的结构、产物及功能
pl6INK4a基因位于染色体9p21，全长约8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，该基因位点又是少见的重迭编码基因位点，包含两个重迭基因INK4a和ARF,因阅读框不同分别编码蛋白Pl6INK4a和P14ARF，并分别对CyclinD1-CDK4/6-pRb-E2F和MDM2-P53通路起调节作用。
2p16INK4a与妇科肿瘤
2.1卵巢癌。卵巢癌的死亡率高居妇科恶性肿瘤首位，尽管多数患者经过肿瘤细胞减灭手术及铂类、紫杉醇等联合化疗预后有所改善，但2a复发率仍超过70%。研究发现，p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，在卵巢癌预后中有重要地位，与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。Kommoss等采用免疫组化试验对FIGO中300例Ⅱb-IV期卵巢癌患者进行p16INK4a蛋白表达的检测发现，94%(283/300)患者p16INK4a呈阳性表达,6%(17/300)呈阴性表达,在低表达、中等表达和高表达的病例中,呈中等表达者存活率较高。Surowiak等的研究也证实p16INK4a的蛋白低表达是卵巢癌不利的预后指数，同时证实p16INK4a低表达与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。在43例卵巢癌病例和6例正常卵巢组织中，取PL(primary laparotomy)和SCR(secondary cytoreduction)期共73例石蜡包埋样本，检测p16INK4a、Ki67和caspase-3的表达，发现p16INK4a在正常卵巢上皮组织中定位于细胞核，而在卵巢癌组织中定位于胞质和胞核，统计分析证明p16INK4a低表达主要是在年轻病例和死亡病例中。Kaplan-Meier's生存曲线分析p16INK4a低表达表明患者总生存率缩短,证实p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数。
2.2子宫内膜癌。子宫内膜癌是常见的、发病率逐渐上升的女性生殖系统恶性肿瘤，与宫颈癌和卵巢癌并列为妇科三大肿瘤。其发生是一个复杂多阶段生物学过程，受细胞内多个肿瘤相关基因的调控。pl6INK4a基因在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用。Adamovic等以动物模型进行子宫内膜癌的遗传分析，证实CDKN2A(Cyclin dependent kinase inhibitor 2A)基因位点异常是导致子宫内膜癌的主要遗传事件。CDKN2A基因位点编码P14ARF和P16INK4a两种蛋白,故P16INK4a蛋白可能在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用。
在子宫内膜癌中pl6INK4a基因的改变尤其是缺失和子宫内膜癌转移灶发生率的增加密切相关。Ignatov等对46例子宫内膜癌患者用免疫组化方法检测Pl6INK4a蛋白表达，MSP-PCR方法检测pl6INK4a启动子区甲基化状态，PCR分析pl6INK4a基因缺失状况。pl6INK4a异常表达为无或极轻微(染色分级<15%)的占39.2%(18/46)，这和pl6INK4a基因失活高度相关(P<0.01)。pl6INK4a基因失活因素检测，缺失率为56.5% (26/46),啟动子甲基化率为17.4%(8/46)。pl6INK4a总基因失活率，早期(Ⅰ-Ⅱ)为60.0% (21/35)，晚期为(Ⅲ-Ⅳ)100.0%，晚期明显上升，差异具有统计学意义(P=0.02)。原发性子宫内膜癌中伴有转移灶的病例有93.3% (14/15)pl6INK4a失活，没有转移灶的病例pl6INK4a失活率为58.1%(18/31)，子宫内膜癌转移灶发生率和pl6INK4a基因失活有显著正相关性(P=0.018)，pl6INK4a表达缺失可能和子宫内膜癌侵袭性有关。肿瘤微转移是影响患者预后的独立指标之一，判断子宫内膜癌转移灶的发生率对病例的分级、降低复发率、改善患者预后、提高患者生存率等方面有潜在的临床应用价值。
妇科肿瘤中p16INK4a基因的失活和表达不尽相同，在卵巢癌和子宫内膜癌中p16INK4a基因表达缺失，而在合并HPV感染的宫颈癌和外阴癌中p16INK4a过度表达。p16INK4a低表达是卵巢癌独立的预后因素，在子宫内膜癌中p16INK4a阳性率与转移灶的发生率有相关性。总之，p16INK4a与妇科肿瘤的关系非常密切，影响疾病的发生、发展及预后。p16INK4a蛋白的检测有可能成为疾病早期诊断、预测化疗敏感性和判断预后的有效参考指标。但p16INK4a在合并HPV感染的妇科肿瘤中过表达机制、过表达蛋白的功能及p16INK4a与HR-HPV之间关系还存在争议，需更多的实验数据证实。参考文献
[1]广东省卫生厅.临床护理技术规范(基础篇) [M].广州:广东科技出版社,2007.1
[2]吴在德，吴肇庆.外科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社，2008.1
[3]王泽华，童晓文.现代妇产科手术学[M].上海：第二军医大学出版社，2008