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摘要：肉毒毒素（botulinum toxins，BTXs）是目前已知的毒力最强的毒素蛋白，它通过与神经肌肉接头处的神经元上的受体结合，抑制神经递质释放而引起松弛性麻痹。研究BTX的作用机制，旨在为此毒素的临床应用提供理论依据及实践经验，本文就BTXA的作用机制及近年来在脑卒中肌痉挛中的应用进展作一综述。
关键词：肉毒毒素 作用机制 脑卒中 肌痉挛
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.070
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）08-0074-02
1 概述
肉毒毒素是肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，属于一种高分子蛋白的神经毒素，能引起人和动物死亡率很高的肉毒中毒，1973年，Scott首次用动物实验证实了BTXA有麻痹眼外肌的作用，1978年美国FDA允许其在志愿者身上应用BTXA治疗斜视，疗效满意[1]，由此，人们开始关注BTXA对运动障碍性疾病的治疗效果及应用范围。肉毒毒素根据其毒性和抗原性的不同，可将其分为A、B、C、D、E、F和G7个型。各型生物活性相似，有临床治疗作用的肉毒毒素是指具有神经活性的那部分分子，即衍生毒（derivative toxin）或神经毒素（neuro toxin）。在自然状态下或人工培养基上，肉毒毒素通常以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的复合体，也叫前体毒素（progenitor toxin）[2]。其中因BTXA毒力强，稳定，易于生产、提纯和精制，而最早被应用于实验研究和临床[3]。
2 作用机制
2.1 外周机制。A型肉毒毒素可选择性作用于神经肌肉接头突触前膜，其神经毒素部分为一种Zn2+依赖的肽键内切酶，它的作用底物为神经末梢突触膜突触小泡的内膜蛋白Synap to brevin22，此蛋白主要负责运输神经介质，经内切酶（即毒素）作用后，肽链被切断，不能识别神经介质，失去了运输神经介质的能力，从而抑制神经递质乙酰胆碱的刺激性及自发性量子式释放，并不是抑制其合成或储存，达到肌肉松弛的作用。神经毒素发挥其麻痹活性的三过程为：①与神经细胞上受体位点结合；②依赖能量的内化过程（生物大分子进入细胞过程）；③阻碍神经介质释放。神经毒素H链与神经细胞上特异性受体结合，受体识别位点在H链的C末端（H1片段）。依赖能量的内化作用和形成通道发生于H链的N末端（H2片段）；L链进入神经细胞后起阻碍神经介质的释放作用[4]。
肉毒毒素肌肉松弛作用在治疗后两周达到高峰，随轴突末端的芽生作用和突触前膜蛋白的逆转而恢复神经肌肉接头的递质传递作用，继而重现肌痉挛症状。其作用时间，即局部效应器官神经突触从“损伤”到“重生”所需要的时间。以往认为，这种神经支配的恢复是由于神经末稍侧枝芽生引起，但目前则认为可能是由于毒素产生的一种“缠结”蛋白或毒素本身的退化所致[5]。肉毒毒素功效短暂的另一原因，是抗BTXA抗体产生，由于肉毒毒素本身具有抗原性及其制剂添加的血清蛋白，故注射后患者血清所产生的抗体，就A型肉毒毒素的临床观察而言，抗体的发生率在3%～5%之间，而一旦产生抗体，其在体内的致敏作用停留将至少保持3年以上。
2.2 中枢机制。迄今为止，临床上尚未发现肉毒毒素注射肌肉远隔部位的肌无力表现，常规肌电图检查也属正常；但在远离注射部位的肌肉却发现了广泛的单纤维肌电图（SPEMG）异常，可引起远隔部位肌肉终板功能的轻微损害，并且出现一些轻微的副反应，如全身感冒样乏力，颈部不适等，从而提示毒素可能通过血液循环分布全身，或可通过注射部位逆向运输至脊髓α运动神经元胞体，进而影响远隔部位肌肉，引起其兴奋性降低。动物实验及人类电生理研究表明，肉毒毒素还可作用于中间神经元，减弱Renshaw抑制（回返抑制）[6]。
3 电生理改变
3.1 M波和F波。胡悦育等[7]对29例痉挛性斜颈患者BTXA注射后1周及12～16周后对被检者左右两侧尺神经及胫神经进行M波及F波检测，发现尺神经及胫神经M波波幅、潜伏期和神经传导速度与注射前差异无统计学意义，F波最短潜伏期、最长潜伏期、平均潜伏期较注射前显著延长，而出现率差异无统计学意义；注射后12～16周F波潜伏期及出现率与注射前差异无统计学意义。而另一些研究则表明，肉毒毒素治疗肌张力障碍可引起M波波幅的显著降低，但这种降低和临床效果关系不大。
3.2 诱发电位。有研究发现，行腓肠肌注射肉毒毒素治疗痉挛性瘫痪时，注射侧腓肠肌运动诱发电位（MEP）平均潜伏期和中枢传导时间（CCT），在注射后短时间内并无显著变化，而在注射后2周会出现二者均显著延长；注射后4～6周，注射部位MEP潜伏期与注射前比较无明显变化。另外，肉毒毒素治疗可引起脑干听觉诱发电位及三叉神经诱发电位的异常。
4 组织病理学改变
肌肉电镜观察结果：注射新鲜BTXA的肌肉在早期有明显变性改变，包括胞核移位、固缩；A、I带及Z线溶解；肌原纤维溶解；线粒体变性等。新鲜BTXA注射的肌肉超微结构在注射后第12周仍有变性表现，但变性程度轻。Robert等[8]观察到，BTXA处理过的单神经支配的肌肉比未经处理的肌肉横截面增大了24.75%，而这种增大，很大程度上是由于肌膜下线粒体的迁徙和聚集造成的。随线粒体聚集的持续发展，肌纤维表现为粗糙状。随时间推移，线粒体外周聚集密度逐渐变小还有一些与肌母细胞分离。42～56d，肌细胞形态已基本恢复正常。与线粒体聚合相应的是终板周围的毛细血管网的变化。当注射BTXA的前三天，毛细血管网表现相对正常，但随着肌纤维细微结构的变化，出现供血网密度和供血程度的降低。Robert等观察在反应的高峰期，平均血管密度降低了61.35%，42～56d，仍比正常者低9.2%。他认为，肌肉的血供是与肌肉氧化代谢需要动态相适应的；由于BTXA阻断了神经肌肉的传递，从而降低了肌肉的氧耗及代谢产物的交换，因而出现毛细血管密度下降。随着肌纤维形态恢复正常，微血管系统也表现的相对正常。除了线粒体的变化外，还在终板附近发现异常的肌浆包涵体并自3～7d形成小管状聚集。这种变化是对细胞内Ca2+增加的一种适应。另外出现异常的肌浆包含体是大量电子密度高的溶酶体和数量增多的大小不等的脂滴。溶酶体增多是适应肌细胞的吞噬活性增强和蛋白酶B的活性增高，随蛋白降解增加而发生，而脂滴的出现则是由于肌细胞代谢活性的下降而出现的。 神经电镜观察结果：注射新鲜BTXA后神经超微结构有明显改变，包括髓鞘松散、肿胀；轴突松散；许旺细胞胞浆变性；无髓神经的溶解消失；基质变性等。并在注射后12周仍有变性表现，但变性程度轻，说明新鲜BTXA在注射后3个月内对神经的影响持续存在，并呈逐渐恢复的趋势。
目前，肉毒毒素注射肌肉及远隔肌肉部位组织学改变的研究比较少。邓宏伟等[9]研究认为，BTXA注射后，眼外肌纤维出现阶段性不可逆性萎缩；但1991年Harris等[10]则认为注射局部无任何形态学变化。因此，肉毒毒素注射局部及远隔部位肌肉组织学变化尚需进一步研究，以便能更加深入地了解其功能和作用机制。
5 在脑卒中肌痉挛中的应用
脑卒中后的肢体肌张力增高或痉挛是瘫痪肢体恢复过程的一个阶段，但高痉挛状态是妨碍肢体功能进一步好转的最大障碍，有的患者甚至停留在高痉挛状态。应用A型肉毒毒素治疗肢体痉挛的方法日益被国内外的神经康复医师重视，其降低肌张力，缓解痉挛的作用也已经被大家认可[11]。
徐霁华等[12]对30例脑卒中患者进行对照研究，结果显示，注射BTXA对上肢痉挛状态有所改善，以注射后2个月时疗效最为明显，至少持续3个月，与对照组比较，痉挛改善出现的时间早，联合康复训练，疗效更为明显；上肢FuglMeyer评分表明，注射BTXA结合康复训练较单独康复训练运动功能改善更为显著；独立性功能评定（FIM）BTXA组与对照组无显著性差异，但自理部分有显著性差异，在2个月后最明显，疗效至少持续3个月。吴承龙等[13]在肌电引导下，对卒中后痉挛肢体进行BXTA多点注射，同时进行康复训练，对照组仅进行康复训练，结果两组患者在治疗后肢体痉挛状态都有所改善，治疗组在注射1周后即出现显著改善，疗效持续3个月，以2个月末时最为显著；对照组在治疗1周后痉挛状态无改变，在1个月左右出现显著改善。提示肌电引导下注射BTXA是一种安全、有效的治疗脑卒中后肢体肌痉挛的方法，对肢体功能恢复有显著的帮助作用，结合有效的康复训练，可明显提高患者的生活质量。罗曙光等[14]对126例脑卒中患者随机分为治疗组和对照组，两组除予以常规治疗和康复训练外，治疗组对痉挛肌肉加用肉毒毒素A注射。结果显示，系统的康复训练能明显改善痉挛性下肢瘫痪的肌肉痉挛、步行能力、平衡能力和日常生活活动能力，协同局部肉毒毒素A注射其效果更加明显。石艺华等[15]对8例因脑卒中致上肢或下肢肌痉挛患者，在彩色多普勒超声仪引导下，进行痉挛肌肉内局部注射A型肉毒毒素。采用改良Ashworth评分（MAS）和改良Barthel指数评分（MBI）观察注射前、注射后4周肌张力及日常生活活动能力的变化。结果显示，注射后4周MAS、MBI的改善均优于注射前。提示彩超引导下的肉毒毒素注射治疗能明显改善脑卒中后肌痉挛，定位准确，值得推广。张敏博[16]对60例脑卒中痉挛期患者进行对照研究。治疗组采用针刺结合国产肉毒毒素A（CBTX-A）局部注射，对照组只采用针刺治疗，疗程均为4周。结果显示，治疗后两组患者上肢痉挛程度和运动功能均有不同程度改善，治疗组均优于对照组，提示针刺结合肉毒毒素A局部注射治疗脑卒中后上肢痉挛，具有疗效确切、操作简便等特点。张淑云[17]对35例脑卒中后难治性、痉挛性足下垂患者进行对照研究。采用电刺激（ES）引导的BTX-A注射方法，将BTXA分别注射到腓肠肌内外侧头，比目鱼肌和胫骨后肌，注射剂量为300或400U。结果显示，BTXA结合康复治疗组比单纯康复治疗组更能有效缓解跖屈肌痉挛，但对于功能性改善不理想。练涛等[18]对40例脑卒中后下肢痉挛患者进行对照研究。结果显示，两组治疗后1周、1个月、2个月改良的Ashworth痉挛分级量表（modified Ashworth scale，MAS）、简化Fugl-Meyer（Fugl-Meyer assessment，FMA）运动功能评定、步行能力（采用10m步行时间及6min内步行距离测定）与治疗前比较痉挛评分下降，与对照组比较，治疗组的痉挛评分改善幅度较显著。肢体功能与步行能力：治疗组与对照组在治疗2个月后与治疗前比较运动功能、步行能力均有显著提高，提示局部肌肉注射BTX-A联合康复训练能更明显地改善脑卒中后下肢痉挛状态，改善步态、提高行走能力。
6 展望
BTXA局部注射已为脑卒中患者提供了更多治疗肌张力障碍的策略选择，取得了令人鼓舞的成果。但在应用过程中也存在着局限性：注射BTX后如何选择康复治疗的方式、强度，如何制定最合适的治疗目标，检测和评价达到治疗目标的标准还值得进一步研究；BTXA仅能对靶肌产生暂时性的局部松弛作用，其最大的弊端是这种松弛不是长久的，每隔几个月须重复注射，故其成本效果和健康相关生命质量尚有待分析；使用BTXA治疗并不总是成功的，因BTXA抗体的形成可使BTXA治疗的失败率高达7%；反复注射，局部有纤维化和肌萎缩。故对于肉毒毒素，我们应该采取积极谨慎的态度，科学规范地将其应用于临床康复工作中。
参考文献
[1] Scott AB.Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery.Ophthalmology，1980，87：1044
[2] 王荫椿.肉毒毒素结构和功能的研究[J].国外医学军事医学分册，1985，6：326
[3] Dodick DW.Botulinum neurotoxin for treatment of migraine andother primary headache disorders：from bench to bedside.Headache，2003，43（suppl 1）：25 [4] 王荫椿.肉毒毒素及其临床应用[J].卫生研究，1998，27：127
[5] Dolly JQ，Lisk G，Foran PG，et al.Insight s into t he extended duration neuroparalysis by bot ulinum neurotoxin A serolypes ： differences between motor and terminals and cult ured neurons [M].Brin ME，Hallelt M，J ancovic J.Scientific and Therapeutic Aspect s of Botulinum Toxin.Lippincot t ： Williams and Wilkins，2002 ：91-102
[6] 肖哲曼.肉毒毒素局部注射的远隔效应：病理生理机制及电生理学评价[J].临床神经电生理学杂志，2003，12：116-118
[7] 胡悦育，胡兴越.A型肉毒毒素局部注射对远隔部位F波影响的临床研究[J].全科医学临床与教育，2007，5：65-68
[8] Robert F， Keith W. Botulinum toxin paralysis of adult monkey extraocular muscle. Arch Ophthalmol， 1987，105：1703
[9] 邓宏伟，杨景存，曹木荣，等.眼外肌注射肉毒杆菌毒素A后的形态学改变[J].眼科研究，2000，18（4）：140-143
[10] Harris CP ，Alderson K，Nebeker J ，et al . Histologic features of human orbicularis occult t reated wit h Botulinum toxin A[J] . Arch Ophthamol ，1991 ，109 ：393 - 395
[11] 袁志红，张长杰.肉毒毒素在康复医学中的应用[J].中国康复理论与实践，2005，11（9）：709—710
[12] 徐霁华，谈跃，敖丽娟.A型肉毒毒素对偏瘫患者上肢Brunnst om运动恢复阶段的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2004，26（10）：613-615
[13] 吴承龙，王黎萍，孙新芳，宋建良.肌电引导下A型肉毒毒素治疗脑卒中后肢体痉挛的临床观察[J].中国药业，2008，17（1）：50-51
[14] 罗曙光，王进，吴小平，程道宾，龙耀斌.A型肉毒毒素协同康复训练治疗脑卒中患者下肢肌痉挛的研究[J].中国康复医学杂志，2009，9：86-89
[15] 石艺华，黄旭明，曾垂魁，罗云娥，廖迪.彩超引导下肉毒毒素注射治疗脑卒中后肌痉挛的临床疗效观察[J].当代医学，2010，16（16）：006
[16] 张敏博.针刺结合肉毒毒素A注射治疗脑卒中后上肢痉挛状态的疗效观察[J].中国误诊学杂志，2010，10（6）：1286-1287
[17] 张淑云.A型肉毒素治疗卒中后痉挛性足下垂[J].中国医疗前沿，2010，23：167-168
[18] 练涛，梁英，薛燕萍，陈晓青.绝缘针电刺激定位注射A型肉毒毒素联合康复训练治疗脑卒中后下肢痉挛[J].中西医结合心脑血管病杂志.2011，7：112-115
关键词：肉毒毒素 作用机制 脑卒中 肌痉挛
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.070
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）08-0074-02
1 概述
肉毒毒素是肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，属于一种高分子蛋白的神经毒素，能引起人和动物死亡率很高的肉毒中毒，1973年，Scott首次用动物实验证实了BTXA有麻痹眼外肌的作用，1978年美国FDA允许其在志愿者身上应用BTXA治疗斜视，疗效满意[1]，由此，人们开始关注BTXA对运动障碍性疾病的治疗效果及应用范围。肉毒毒素根据其毒性和抗原性的不同，可将其分为A、B、C、D、E、F和G7个型。各型生物活性相似，有临床治疗作用的肉毒毒素是指具有神经活性的那部分分子，即衍生毒（derivative toxin）或神经毒素（neuro toxin）。在自然状态下或人工培养基上，肉毒毒素通常以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的复合体，也叫前体毒素（progenitor toxin）[2]。其中因BTXA毒力强，稳定，易于生产、提纯和精制，而最早被应用于实验研究和临床[3]。
2 作用机制
2.1 外周机制。A型肉毒毒素可选择性作用于神经肌肉接头突触前膜，其神经毒素部分为一种Zn2+依赖的肽键内切酶，它的作用底物为神经末梢突触膜突触小泡的内膜蛋白Synap to brevin22，此蛋白主要负责运输神经介质，经内切酶（即毒素）作用后，肽链被切断，不能识别神经介质，失去了运输神经介质的能力，从而抑制神经递质乙酰胆碱的刺激性及自发性量子式释放，并不是抑制其合成或储存，达到肌肉松弛的作用。神经毒素发挥其麻痹活性的三过程为：①与神经细胞上受体位点结合；②依赖能量的内化过程（生物大分子进入细胞过程）；③阻碍神经介质释放。神经毒素H链与神经细胞上特异性受体结合，受体识别位点在H链的C末端（H1片段）。依赖能量的内化作用和形成通道发生于H链的N末端（H2片段）；L链进入神经细胞后起阻碍神经介质的释放作用[4]。
肉毒毒素肌肉松弛作用在治疗后两周达到高峰，随轴突末端的芽生作用和突触前膜蛋白的逆转而恢复神经肌肉接头的递质传递作用，继而重现肌痉挛症状。其作用时间，即局部效应器官神经突触从“损伤”到“重生”所需要的时间。以往认为，这种神经支配的恢复是由于神经末稍侧枝芽生引起，但目前则认为可能是由于毒素产生的一种“缠结”蛋白或毒素本身的退化所致[5]。肉毒毒素功效短暂的另一原因，是抗BTXA抗体产生，由于肉毒毒素本身具有抗原性及其制剂添加的血清蛋白，故注射后患者血清所产生的抗体，就A型肉毒毒素的临床观察而言，抗体的发生率在3%～5%之间，而一旦产生抗体，其在体内的致敏作用停留将至少保持3年以上。
2.2 中枢机制。迄今为止，临床上尚未发现肉毒毒素注射肌肉远隔部位的肌无力表现，常规肌电图检查也属正常；但在远离注射部位的肌肉却发现了广泛的单纤维肌电图（SPEMG）异常，可引起远隔部位肌肉终板功能的轻微损害，并且出现一些轻微的副反应，如全身感冒样乏力，颈部不适等，从而提示毒素可能通过血液循环分布全身，或可通过注射部位逆向运输至脊髓α运动神经元胞体，进而影响远隔部位肌肉，引起其兴奋性降低。动物实验及人类电生理研究表明，肉毒毒素还可作用于中间神经元，减弱Renshaw抑制（回返抑制）[6]。
3 电生理改变
3.1 M波和F波。胡悦育等[7]对29例痉挛性斜颈患者BTXA注射后1周及12～16周后对被检者左右两侧尺神经及胫神经进行M波及F波检测，发现尺神经及胫神经M波波幅、潜伏期和神经传导速度与注射前差异无统计学意义，F波最短潜伏期、最长潜伏期、平均潜伏期较注射前显著延长，而出现率差异无统计学意义；注射后12～16周F波潜伏期及出现率与注射前差异无统计学意义。而另一些研究则表明，肉毒毒素治疗肌张力障碍可引起M波波幅的显著降低，但这种降低和临床效果关系不大。
3.2 诱发电位。有研究发现，行腓肠肌注射肉毒毒素治疗痉挛性瘫痪时，注射侧腓肠肌运动诱发电位（MEP）平均潜伏期和中枢传导时间（CCT），在注射后短时间内并无显著变化，而在注射后2周会出现二者均显著延长；注射后4～6周，注射部位MEP潜伏期与注射前比较无明显变化。另外，肉毒毒素治疗可引起脑干听觉诱发电位及三叉神经诱发电位的异常。
4 组织病理学改变
肌肉电镜观察结果：注射新鲜BTXA的肌肉在早期有明显变性改变，包括胞核移位、固缩；A、I带及Z线溶解；肌原纤维溶解；线粒体变性等。新鲜BTXA注射的肌肉超微结构在注射后第12周仍有变性表现，但变性程度轻。Robert等[8]观察到，BTXA处理过的单神经支配的肌肉比未经处理的肌肉横截面增大了24.75%，而这种增大，很大程度上是由于肌膜下线粒体的迁徙和聚集造成的。随线粒体聚集的持续发展，肌纤维表现为粗糙状。随时间推移，线粒体外周聚集密度逐渐变小还有一些与肌母细胞分离。42～56d，肌细胞形态已基本恢复正常。与线粒体聚合相应的是终板周围的毛细血管网的变化。当注射BTXA的前三天，毛细血管网表现相对正常，但随着肌纤维细微结构的变化，出现供血网密度和供血程度的降低。Robert等观察在反应的高峰期，平均血管密度降低了61.35%，42～56d，仍比正常者低9.2%。他认为，肌肉的血供是与肌肉氧化代谢需要动态相适应的；由于BTXA阻断了神经肌肉的传递，从而降低了肌肉的氧耗及代谢产物的交换，因而出现毛细血管密度下降。随着肌纤维形态恢复正常，微血管系统也表现的相对正常。除了线粒体的变化外，还在终板附近发现异常的肌浆包涵体并自3～7d形成小管状聚集。这种变化是对细胞内Ca2+增加的一种适应。另外出现异常的肌浆包含体是大量电子密度高的溶酶体和数量增多的大小不等的脂滴。溶酶体增多是适应肌细胞的吞噬活性增强和蛋白酶B的活性增高，随蛋白降解增加而发生，而脂滴的出现则是由于肌细胞代谢活性的下降而出现的。 神经电镜观察结果：注射新鲜BTXA后神经超微结构有明显改变，包括髓鞘松散、肿胀；轴突松散；许旺细胞胞浆变性；无髓神经的溶解消失；基质变性等。并在注射后12周仍有变性表现，但变性程度轻，说明新鲜BTXA在注射后3个月内对神经的影响持续存在，并呈逐渐恢复的趋势。
目前，肉毒毒素注射肌肉及远隔肌肉部位组织学改变的研究比较少。邓宏伟等[9]研究认为，BTXA注射后，眼外肌纤维出现阶段性不可逆性萎缩；但1991年Harris等[10]则认为注射局部无任何形态学变化。因此，肉毒毒素注射局部及远隔部位肌肉组织学变化尚需进一步研究，以便能更加深入地了解其功能和作用机制。
5 在脑卒中肌痉挛中的应用
脑卒中后的肢体肌张力增高或痉挛是瘫痪肢体恢复过程的一个阶段，但高痉挛状态是妨碍肢体功能进一步好转的最大障碍，有的患者甚至停留在高痉挛状态。应用A型肉毒毒素治疗肢体痉挛的方法日益被国内外的神经康复医师重视，其降低肌张力，缓解痉挛的作用也已经被大家认可[11]。
徐霁华等[12]对30例脑卒中患者进行对照研究，结果显示，注射BTXA对上肢痉挛状态有所改善，以注射后2个月时疗效最为明显，至少持续3个月，与对照组比较，痉挛改善出现的时间早，联合康复训练，疗效更为明显；上肢FuglMeyer评分表明，注射BTXA结合康复训练较单独康复训练运动功能改善更为显著；独立性功能评定（FIM）BTXA组与对照组无显著性差异，但自理部分有显著性差异，在2个月后最明显，疗效至少持续3个月。吴承龙等[13]在肌电引导下，对卒中后痉挛肢体进行BXTA多点注射，同时进行康复训练，对照组仅进行康复训练，结果两组患者在治疗后肢体痉挛状态都有所改善，治疗组在注射1周后即出现显著改善，疗效持续3个月，以2个月末时最为显著；对照组在治疗1周后痉挛状态无改变，在1个月左右出现显著改善。提示肌电引导下注射BTXA是一种安全、有效的治疗脑卒中后肢体肌痉挛的方法，对肢体功能恢复有显著的帮助作用，结合有效的康复训练，可明显提高患者的生活质量。罗曙光等[14]对126例脑卒中患者随机分为治疗组和对照组，两组除予以常规治疗和康复训练外，治疗组对痉挛肌肉加用肉毒毒素A注射。结果显示，系统的康复训练能明显改善痉挛性下肢瘫痪的肌肉痉挛、步行能力、平衡能力和日常生活活动能力，协同局部肉毒毒素A注射其效果更加明显。石艺华等[15]对8例因脑卒中致上肢或下肢肌痉挛患者，在彩色多普勒超声仪引导下，进行痉挛肌肉内局部注射A型肉毒毒素。采用改良Ashworth评分（MAS）和改良Barthel指数评分（MBI）观察注射前、注射后4周肌张力及日常生活活动能力的变化。结果显示，注射后4周MAS、MBI的改善均优于注射前。提示彩超引导下的肉毒毒素注射治疗能明显改善脑卒中后肌痉挛，定位准确，值得推广。张敏博[16]对60例脑卒中痉挛期患者进行对照研究。治疗组采用针刺结合国产肉毒毒素A（CBTX-A）局部注射，对照组只采用针刺治疗，疗程均为4周。结果显示，治疗后两组患者上肢痉挛程度和运动功能均有不同程度改善，治疗组均优于对照组，提示针刺结合肉毒毒素A局部注射治疗脑卒中后上肢痉挛，具有疗效确切、操作简便等特点。张淑云[17]对35例脑卒中后难治性、痉挛性足下垂患者进行对照研究。采用电刺激（ES）引导的BTX-A注射方法，将BTXA分别注射到腓肠肌内外侧头，比目鱼肌和胫骨后肌，注射剂量为300或400U。结果显示，BTXA结合康复治疗组比单纯康复治疗组更能有效缓解跖屈肌痉挛，但对于功能性改善不理想。练涛等[18]对40例脑卒中后下肢痉挛患者进行对照研究。结果显示，两组治疗后1周、1个月、2个月改良的Ashworth痉挛分级量表（modified Ashworth scale，MAS）、简化Fugl-Meyer（Fugl-Meyer assessment，FMA）运动功能评定、步行能力（采用10m步行时间及6min内步行距离测定）与治疗前比较痉挛评分下降，与对照组比较，治疗组的痉挛评分改善幅度较显著。肢体功能与步行能力：治疗组与对照组在治疗2个月后与治疗前比较运动功能、步行能力均有显著提高，提示局部肌肉注射BTX-A联合康复训练能更明显地改善脑卒中后下肢痉挛状态，改善步态、提高行走能力。
6 展望
BTXA局部注射已为脑卒中患者提供了更多治疗肌张力障碍的策略选择，取得了令人鼓舞的成果。但在应用过程中也存在着局限性：注射BTX后如何选择康复治疗的方式、强度，如何制定最合适的治疗目标，检测和评价达到治疗目标的标准还值得进一步研究；BTXA仅能对靶肌产生暂时性的局部松弛作用，其最大的弊端是这种松弛不是长久的，每隔几个月须重复注射，故其成本效果和健康相关生命质量尚有待分析；使用BTXA治疗并不总是成功的，因BTXA抗体的形成可使BTXA治疗的失败率高达7%；反复注射，局部有纤维化和肌萎缩。故对于肉毒毒素，我们应该采取积极谨慎的态度，科学规范地将其应用于临床康复工作中。
参考文献
[1] Scott AB.Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery.Ophthalmology，1980，87：1044
[2] 王荫椿.肉毒毒素结构和功能的研究[J].国外医学军事医学分册，1985，6：326
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