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【摘要】 过去一直认为糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是一种非炎症性疾病。然而，现在越来越多研究证实，DN每个阶段的病变都有炎症因子参与，炎症因子和促炎因子与DN的发生发展密切相关，现认为DN是一种炎症性疾病。DN肾脏局部聚集的巨噬细胞、T淋巴细胞以及中性细胞可产生大量的活性氧、炎症因子，生长因子等物质，从而导致DN肾脏炎性损伤。
【关键词】 糖尿病肾病；炎症；细胞因子
1 前言
近年来，DN发病机制的中炎症学说逐渐被人们所认可。许多研究表明DN是一种长期、慢性的低度炎症性疾病，与自然免疫性疾病有关，其而与细菌，病毒感染的急性炎症不同[1]。临床和实验室的众多证据证明，炎症在糖尿病肾病等微血管并发症的发生发展中作用不容忽视[2]，DN的重要发病机制之一可能就是大量细胞因子和炎症因子的激活。目前的研究表明： TGF、血管内皮生长因子（VEGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）以及基质金属酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等细胞因子可能与DN有关[3]。因此，炎症可能作为单独或糖代谢紊乱及血流动力学障碍的下游环节，在糖尿病肾损伤的发病机制中起关键作用。
2 参与DN的主要炎症因子
2.1 IL-10 在多种细胞因子中，对IL-10的研究较多，活化的单核-巨噬细胞、淋巴细胞可表达并分泌IL-10，且IL-10它能抑制其它细胞因子的表达，抗炎效应以及免疫抑制作用显著[4]。目前，IL-10在DN发病机理的研究工作取得了很大进展，发现其血清水平变化与DN发病关系密切。有研究发现，鼠DN模型中，IL-10的表达水平可明显减少，而在鼠DN模型中注射IL-10表达质粒后，DN发生率显著减少[5]。另有研究者发现高血糖、高糖化血红蛋白与人血清中低水平的IL-10有关。此外还有实验证明，IL-10抑制DN高血糖及其它炎性因子的水平，可能对于DN的发病具有一定的保护作用[6]。因此，DN可能与细胞因子介导的炎症反应有关，但其分子和基因层次的机制尚待明确，有待进一步研究。
2.2 TNF-a另一种重要的炎性因子TNF-α参与多种免疫炎症的病理过程，因此，有研究这认为TNF-α与DN的病理进展可能关系密切。TNF-α细胞因子的功能复杂，它既可介导机体的免疫防护，也能诱导机体免疫病理损伤[7]。随着分子生物学技术的发展，TNF-α在DN的血管病变发病机制中的进展迅速。首先有学者发现发现，DN患者TNF-α血清水平显著升高[8]。此外，大量的研究证明TNF-α在胰岛素抵抗的病理过程中的作用不容忽视。这可能是由于它与细胞表面的相应受体结合后，干扰胰岛素受体磷酸化和激酶活性水平，影响胰岛素受体后信号传导途径；从而抑制脂肪细胞对葡萄糖摄取，使血糖、血脂代谢紊乱。而DN具体发病机制尚未完全阐明[9]。此后， 9TNF-α-308位基因多态性与DN的发病关系密切。自1993年首次报道TNF-α基因启动子区第308位存在G/A变异后，TNF-α-308位基因多态性与胰岛素抵抗(IR)及2型糖尿病的关系研究成为热点，但所得研究结果不尽相同。目前已成功定位了多个糖尿病易感基因及基因区[10]。同时，随着对DN机制研究的不断深入，科学家发现2型糖尿病存在很大的遗传异质性，地区与民族差异明显。
2.3 IL-l IL-l是非常重要的炎症介质，肾脏固有细胞在正常和病变时均可产生IL-lβ。体外研究表明IL-lβ可通过TGF-β抑制人近端小管上皮细胞增生，促使其表达。α-SMA，上调纤维粘连蛋白的合成。此外IL-lβ尚能直接诱导肾小管上皮细胞损伤及细胞外基质的合成，从而促进肾小管间质纤维化[12]。抑瘤素M(Oneostatin M，OSM)是继IL-6、TNF、白血病抑制因子等后发现的一种具有重要生物学意义的细胞因子，OSM具有多种生物学活性，包括刺激造血，抑制肿瘤生长，促进巨噬细胞分化，参与炎症反应等。最近体外研究表明OSM可诱导肾小管上皮细胞转分化。可见IL-lβ和OSM均可参与肾小管间质纤维化的发生发展，但有关二者在DN肾组织中的表达及其作用的研究鲜见报道。
2.4 MMPs/TIMPs 糖尿病导致的代谢异常可导致基底膜结构和功能异常，这可使组织血管基底膜的降解与重构机制发生改变，而基底膜在这些生理病理过程中重要巨大。正常情况下，基底膜处于产生和降解的动态平衡中，与基底膜代谢有关的最主要的酶系是MMPs/TIMPs。MMPs是基底膜的主要降解酶系统，是一组具有类似结构和共同生物化学性质的金属依赖性蛋白水解酶超基因家族，几乎能降解除多糖以外的所有基底膜成分，但其活性受MMPs特异性组织抑制因子TIMPs的调控。TIMPs可特异性与MMPs催化中心的Zn2+结合，封闭其降解活性。MMPs表达与分泌紊乱对DM的发生发展至关重要，有研究表明在空腹血糖调节受损和糖耐量减低阶段，体内MMPs水平便开始升高。Mclennan等研究发现，高糖状态下MMPs和TIMPs的比值下降，这提示引起正常基质成分表达与活性失衡的主要因素可能是MMPs和TIMPs的相对水平。此外，Jacqueminet等发现，1型糖尿病患者的血清中MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值均明显高于非DM者[13]。Derosa等在2型DM患者中的研究中结果相同，同时发现MMP-2和TIMP-2水平也升高。另外，Shiau等研究发现1型DM患者血清中MMP-9、MMP-2浓度及其活性也升高[14]。
总之，目前对MMPs可能参与了DN 的发生、发展，但有关血清MMP-9、MMP-2浓度升高的同时它们的活性是否也升高，MMP-9、MMP-2的高表达是否是DN发生的启动因子及标志物，有待进一步研究证实。
2.5 TGF-β1 转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）在肾脏表达尤为丰富，是具有独特致纤维化作用的细胞因子，通常存在于细胞内或细胞间，是调节细胞及机体生长、分化的一种因子，主要通过自分泌及旁分泌发挥生物学作用，它作为一种前纤维化因子，是多种信号转导途径的最后共同通路。TGF-β1过度表达可导致细胞增殖抑制，促进肾脏组织肥大，并导致细胞外基质沉积。TGF-β1高表达的抑制或者阻断其作用途径可以有效的控制糖尿病肾病的发生发展。另有专家认为TGF-β1是各致病因素的共同中介物。TGF-β1。TGF-β1分泌增多在DN发病机制的各个环节起着作用至关重要。有文献报道，血糖升高是导致TGF-β升高的主要因素，STZ诱导大鼠发生糖尿病后24小时即可检测到肾皮质中TGF-β表达升高[15]。 2.６ PPARs 过氧化物酶体激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是一种配体激活的核受体转录因子超家族成员。其中PPARγ主要分布在脂肪组织中，在脂肪细胞氧化、胰岛素敏感性、脂质代谢、炎症中作用不容忽视。研究发现，作用于PPARγ的胰岛素增敏剂除了具有改善胰岛素抵抗、降血糖外，还能调节脂质代谢、抗炎、抑制细胞生长因子、降低尿蛋白排泄率等[16]。
2.７ 粘附分子 ICAM-1和VCAM-1属粘附分子免疫球蛋白超家族成员，组织器官中ICAM-1和VCAM-1的量与炎症反应呈正相关。二者是使白细胞牢固附着并通过内皮细胞的主要粘附分子。研究表明，糖尿病鼠肾小球内皮细胞和系膜细胞表达ICAM-1和VCAM-1增多，且其水平与肾小球内巨噬细胞的浸润以及尿蛋白的水平有关。抗ICAM-1抗体治疗可减轻糖尿病鼠肾小球内淋巴和巨噬细胞的浸润[17]。在STZ诱发的ICAM-1缺陷小鼠糖尿病模型中，与ICAM-1正常鼠相比，尿蛋白排泄减少，肾小球和小管间质中巨噬细胞的浸润明显减少，同时细胞外基质产生下降，肾小球硬化和小管间质纤维化程度改善，提示IcAM-1可通过趋化巨噬细胞参与DN的炎症发病机制[18]。
2.８ 趋化因子 MCP-1是巨噬细胞趋化因子，是DN肾组织中炎症反应、肾损伤及纤维化的主要启动因素，其介导的肾小球巨噬细胞的浸润是DN早期的一个重要事件。除趋化并激活巨噬细胞外，MCP-1还具有促进肾小球系膜细胞增生、引发氧化应激等作用。研究表明-高糖可通过MCP-1与其2型受体结合诱导系膜细胞高表达纤维粘连蛋白和W型胶原，从而直接参与DN肾小球纤维化和硬化[19]。
2.９ 急性时相蛋白C反应蛋白是一种由肝脏产生的非糖基化的聚合蛋白，在炎症性疾病发生时，C反应蛋白急剧上升，是具有代表性的急性时相蛋白。研究表明，DN患者血清中C反应蛋白水平上升，且伴随着肾小球基底膜增厚以及尿蛋白排泄增加，提示C反应蛋白参与DN的发生发展[20]。
3 结语
越来越多的证据显示，以前被忽视的炎症作用机制参与了DN的病理生理过程，巨噬细胞和各种炎症介质、趋化因子、粘附分子等在DN发生发展过程中发挥重要作用。加强对炎症因子作用机制的研究有可能为DN提供一个全新的治疗策略，在降糖、降压等治疗的基础上加入抗炎药物有望提高DN的疗效。
参考文献
[1]Koromantzos PA, Makrilakis K, Dereka X, et al. Effect of Non-Surgical Periodontal Therapyon CRP,Oxidative Stress,MMP-9 and MMP-2 Levels in Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Controlled Study. J Periodontol.2011;31.[Epub ahead of print]
[2]Wang LX, Lü SZ, Zhang WJ, et al. Comparision of high sensitivity C-reactive protein and matrix metalloproteinase 9 in patients with unstable angina between with and without significant coronary artery plaques. Chin Med J (Engl).2011;124(11):1657-1661.
[3]Mohammad G, Kowluru RA. Diabetic retinopathy and signaling mechanism for activation of matrix metalloproteinase-9. J Cell Physiol. 2011;12. doi: 10.1002/jcp.22822. [Epub ahead of print]
[4]Schuyler CA, Ta NN, Li Y, et al. Insulin treatment attenuates diabetes-increased atheroscleroticintimal lesions and matrix metalloproteinase 9 expression in apolipoprotein E-deficient mice. J Endocrinol. 2011;210(1):37-46.
[5]Gostiljac D, Dorevi PB, Djuri D, et al. The importance of defining serum MMP-9 concentration in diabetics as an early marker of the rupture of atheromatous plaque in acute coronary syndrome. Acta Physiol Hung. 2011;98(1):91-97.
[6]Zákoviová E, Charvat J, Kukacka J, Circulating serum matrix metalloproteinase-3 and metalloproteinase-9 are not associated with echocardiographic parameters of diastolic function in asymptomatic type 2 diabetic patients. J Int Med Res. 2010;38(6):2093-9.
[7]Ohashi K,Burkart V,FlohéS,et al.Cutting edge:heat shock protein 60 is a putativeendogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex[J].Jimmunol, 2000,164:558-61 [8]Vabulas RM，Ahmad-Nejad P，Ghose S，et al.HSP70 as endogenous stimulus of theToll/interleukin-1 receptor signal pathway[J].J Biol Chem，2002，277：15107-15112.
[9]Fekete A，ViklickyO，Hubácek JA，et al.Association between heat shock protein 70s and
toll-like receptor polymorphisms with long-term renal allograft survival[J].Transpl Int，2006,19(3):190-196.
[10]Cenedeze MA,Gonalves GM,Feitoza CQ,et al.The role of toll-like receptor 4 in cisplatininduced renal injury[J].Transplant Proc,2007,39(2):409-411.
[11]Song MJ,Kim KH,Yoon JM,et al.Activation of Toll-like receptor 4 is associated with insulin resistance in adipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,346(3):739-745.
[12]寿华锋,黄艳君,吴萍等.青心酮对脂多糖诱导的脐静脉内皮细胞Toll样受体4表达及其相关信号转导的影响[J].华中科技大学学报(医学版),2006,35(6):784-786.
[13]金进，关秀军。糖尿病与糖尿病肾病微炎症状态的探讨[J].临床肾脏病杂志，2007，7（4）：178-181.
[14]丁涵露，张建国，朱妙珍，等。高浓度的糖刺激人肾小球内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白1的影响[J].细胞与分子免疫学杂志，2004，20（4）：450-453.
[15]李宏亮,余叶蓉.2型糖尿病患者血管内皮细胞功能异常及其机理研究[J].中华糖尿病杂志,2004,12(2):146-148.
[16]李亚芙, 安娜. 2型糖尿病肾病患者血清超敏C反应蛋白检测的意义[J]. 当代医学, 2009,15(33):100-101.
[17]裴玉梅, 房辉, 田金莉, 等. 超敏C反应蛋白与初诊2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究[J]. 临床荟萃, 2008,23(11):778-780.
[18]肖雨雄, 范锐斌, 唐良秋, 等. 糖尿病合并冠心病患者颈动脉内膜中层厚度及斑块特征[J]. 实用医学杂志, 2008,24(13):2266-2267.
[19]Wang HC, Yang JH, Hsieh SC, et al. Allyl sulfides inhibit cell growth of skincancer cells through induction of DNA damage mediated G2/M arrest andapoptosis[J]. J Agric Food Chem. 2010,58(11):7096-7103.
[20]Liu WK, Ho JC, Cheung FW, et al. Apoptotic activity of betulinic acidderivatives on murine melanoma B16 cell line [J]. Eur J Pharmacol. 2004,498(1-3):71-78.
通讯作者：李学英
【关键词】 糖尿病肾病；炎症；细胞因子
1 前言
近年来，DN发病机制的中炎症学说逐渐被人们所认可。许多研究表明DN是一种长期、慢性的低度炎症性疾病，与自然免疫性疾病有关，其而与细菌，病毒感染的急性炎症不同[1]。临床和实验室的众多证据证明，炎症在糖尿病肾病等微血管并发症的发生发展中作用不容忽视[2]，DN的重要发病机制之一可能就是大量细胞因子和炎症因子的激活。目前的研究表明： TGF、血管内皮生长因子（VEGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）以及基质金属酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等细胞因子可能与DN有关[3]。因此，炎症可能作为单独或糖代谢紊乱及血流动力学障碍的下游环节，在糖尿病肾损伤的发病机制中起关键作用。
2 参与DN的主要炎症因子
2.1 IL-10 在多种细胞因子中，对IL-10的研究较多，活化的单核-巨噬细胞、淋巴细胞可表达并分泌IL-10，且IL-10它能抑制其它细胞因子的表达，抗炎效应以及免疫抑制作用显著[4]。目前，IL-10在DN发病机理的研究工作取得了很大进展，发现其血清水平变化与DN发病关系密切。有研究发现，鼠DN模型中，IL-10的表达水平可明显减少，而在鼠DN模型中注射IL-10表达质粒后，DN发生率显著减少[5]。另有研究者发现高血糖、高糖化血红蛋白与人血清中低水平的IL-10有关。此外还有实验证明，IL-10抑制DN高血糖及其它炎性因子的水平，可能对于DN的发病具有一定的保护作用[6]。因此，DN可能与细胞因子介导的炎症反应有关，但其分子和基因层次的机制尚待明确，有待进一步研究。
2.2 TNF-a另一种重要的炎性因子TNF-α参与多种免疫炎症的病理过程，因此，有研究这认为TNF-α与DN的病理进展可能关系密切。TNF-α细胞因子的功能复杂，它既可介导机体的免疫防护，也能诱导机体免疫病理损伤[7]。随着分子生物学技术的发展，TNF-α在DN的血管病变发病机制中的进展迅速。首先有学者发现发现，DN患者TNF-α血清水平显著升高[8]。此外，大量的研究证明TNF-α在胰岛素抵抗的病理过程中的作用不容忽视。这可能是由于它与细胞表面的相应受体结合后，干扰胰岛素受体磷酸化和激酶活性水平，影响胰岛素受体后信号传导途径；从而抑制脂肪细胞对葡萄糖摄取，使血糖、血脂代谢紊乱。而DN具体发病机制尚未完全阐明[9]。此后， 9TNF-α-308位基因多态性与DN的发病关系密切。自1993年首次报道TNF-α基因启动子区第308位存在G/A变异后，TNF-α-308位基因多态性与胰岛素抵抗(IR)及2型糖尿病的关系研究成为热点，但所得研究结果不尽相同。目前已成功定位了多个糖尿病易感基因及基因区[10]。同时，随着对DN机制研究的不断深入，科学家发现2型糖尿病存在很大的遗传异质性，地区与民族差异明显。
2.3 IL-l IL-l是非常重要的炎症介质，肾脏固有细胞在正常和病变时均可产生IL-lβ。体外研究表明IL-lβ可通过TGF-β抑制人近端小管上皮细胞增生，促使其表达。α-SMA，上调纤维粘连蛋白的合成。此外IL-lβ尚能直接诱导肾小管上皮细胞损伤及细胞外基质的合成，从而促进肾小管间质纤维化[12]。抑瘤素M(Oneostatin M，OSM)是继IL-6、TNF、白血病抑制因子等后发现的一种具有重要生物学意义的细胞因子，OSM具有多种生物学活性，包括刺激造血，抑制肿瘤生长，促进巨噬细胞分化，参与炎症反应等。最近体外研究表明OSM可诱导肾小管上皮细胞转分化。可见IL-lβ和OSM均可参与肾小管间质纤维化的发生发展，但有关二者在DN肾组织中的表达及其作用的研究鲜见报道。
2.4 MMPs/TIMPs 糖尿病导致的代谢异常可导致基底膜结构和功能异常，这可使组织血管基底膜的降解与重构机制发生改变，而基底膜在这些生理病理过程中重要巨大。正常情况下，基底膜处于产生和降解的动态平衡中，与基底膜代谢有关的最主要的酶系是MMPs/TIMPs。MMPs是基底膜的主要降解酶系统，是一组具有类似结构和共同生物化学性质的金属依赖性蛋白水解酶超基因家族，几乎能降解除多糖以外的所有基底膜成分，但其活性受MMPs特异性组织抑制因子TIMPs的调控。TIMPs可特异性与MMPs催化中心的Zn2+结合，封闭其降解活性。MMPs表达与分泌紊乱对DM的发生发展至关重要，有研究表明在空腹血糖调节受损和糖耐量减低阶段，体内MMPs水平便开始升高。Mclennan等研究发现，高糖状态下MMPs和TIMPs的比值下降，这提示引起正常基质成分表达与活性失衡的主要因素可能是MMPs和TIMPs的相对水平。此外，Jacqueminet等发现，1型糖尿病患者的血清中MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值均明显高于非DM者[13]。Derosa等在2型DM患者中的研究中结果相同，同时发现MMP-2和TIMP-2水平也升高。另外，Shiau等研究发现1型DM患者血清中MMP-9、MMP-2浓度及其活性也升高[14]。
总之，目前对MMPs可能参与了DN 的发生、发展，但有关血清MMP-9、MMP-2浓度升高的同时它们的活性是否也升高，MMP-9、MMP-2的高表达是否是DN发生的启动因子及标志物，有待进一步研究证实。
2.5 TGF-β1 转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）在肾脏表达尤为丰富，是具有独特致纤维化作用的细胞因子，通常存在于细胞内或细胞间，是调节细胞及机体生长、分化的一种因子，主要通过自分泌及旁分泌发挥生物学作用，它作为一种前纤维化因子，是多种信号转导途径的最后共同通路。TGF-β1过度表达可导致细胞增殖抑制，促进肾脏组织肥大，并导致细胞外基质沉积。TGF-β1高表达的抑制或者阻断其作用途径可以有效的控制糖尿病肾病的发生发展。另有专家认为TGF-β1是各致病因素的共同中介物。TGF-β1。TGF-β1分泌增多在DN发病机制的各个环节起着作用至关重要。有文献报道，血糖升高是导致TGF-β升高的主要因素，STZ诱导大鼠发生糖尿病后24小时即可检测到肾皮质中TGF-β表达升高[15]。 2.６ PPARs 过氧化物酶体激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是一种配体激活的核受体转录因子超家族成员。其中PPARγ主要分布在脂肪组织中，在脂肪细胞氧化、胰岛素敏感性、脂质代谢、炎症中作用不容忽视。研究发现，作用于PPARγ的胰岛素增敏剂除了具有改善胰岛素抵抗、降血糖外，还能调节脂质代谢、抗炎、抑制细胞生长因子、降低尿蛋白排泄率等[16]。
2.７ 粘附分子 ICAM-1和VCAM-1属粘附分子免疫球蛋白超家族成员，组织器官中ICAM-1和VCAM-1的量与炎症反应呈正相关。二者是使白细胞牢固附着并通过内皮细胞的主要粘附分子。研究表明，糖尿病鼠肾小球内皮细胞和系膜细胞表达ICAM-1和VCAM-1增多，且其水平与肾小球内巨噬细胞的浸润以及尿蛋白的水平有关。抗ICAM-1抗体治疗可减轻糖尿病鼠肾小球内淋巴和巨噬细胞的浸润[17]。在STZ诱发的ICAM-1缺陷小鼠糖尿病模型中，与ICAM-1正常鼠相比，尿蛋白排泄减少，肾小球和小管间质中巨噬细胞的浸润明显减少，同时细胞外基质产生下降，肾小球硬化和小管间质纤维化程度改善，提示IcAM-1可通过趋化巨噬细胞参与DN的炎症发病机制[18]。
2.８ 趋化因子 MCP-1是巨噬细胞趋化因子，是DN肾组织中炎症反应、肾损伤及纤维化的主要启动因素，其介导的肾小球巨噬细胞的浸润是DN早期的一个重要事件。除趋化并激活巨噬细胞外，MCP-1还具有促进肾小球系膜细胞增生、引发氧化应激等作用。研究表明-高糖可通过MCP-1与其2型受体结合诱导系膜细胞高表达纤维粘连蛋白和W型胶原，从而直接参与DN肾小球纤维化和硬化[19]。
2.９ 急性时相蛋白C反应蛋白是一种由肝脏产生的非糖基化的聚合蛋白，在炎症性疾病发生时，C反应蛋白急剧上升，是具有代表性的急性时相蛋白。研究表明，DN患者血清中C反应蛋白水平上升，且伴随着肾小球基底膜增厚以及尿蛋白排泄增加，提示C反应蛋白参与DN的发生发展[20]。
3 结语
越来越多的证据显示，以前被忽视的炎症作用机制参与了DN的病理生理过程，巨噬细胞和各种炎症介质、趋化因子、粘附分子等在DN发生发展过程中发挥重要作用。加强对炎症因子作用机制的研究有可能为DN提供一个全新的治疗策略，在降糖、降压等治疗的基础上加入抗炎药物有望提高DN的疗效。
参考文献
[1]Koromantzos PA, Makrilakis K, Dereka X, et al. Effect of Non-Surgical Periodontal Therapyon CRP,Oxidative Stress,MMP-9 and MMP-2 Levels in Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Controlled Study. J Periodontol.2011;31.[Epub ahead of print]
[2]Wang LX, Lü SZ, Zhang WJ, et al. Comparision of high sensitivity C-reactive protein and matrix metalloproteinase 9 in patients with unstable angina between with and without significant coronary artery plaques. Chin Med J (Engl).2011;124(11):1657-1661.
[3]Mohammad G, Kowluru RA. Diabetic retinopathy and signaling mechanism for activation of matrix metalloproteinase-9. J Cell Physiol. 2011;12. doi: 10.1002/jcp.22822. [Epub ahead of print]
[4]Schuyler CA, Ta NN, Li Y, et al. Insulin treatment attenuates diabetes-increased atheroscleroticintimal lesions and matrix metalloproteinase 9 expression in apolipoprotein E-deficient mice. J Endocrinol. 2011;210(1):37-46.
[5]Gostiljac D, Dorevi PB, Djuri D, et al. The importance of defining serum MMP-9 concentration in diabetics as an early marker of the rupture of atheromatous plaque in acute coronary syndrome. Acta Physiol Hung. 2011;98(1):91-97.
[6]Zákoviová E, Charvat J, Kukacka J, Circulating serum matrix metalloproteinase-3 and metalloproteinase-9 are not associated with echocardiographic parameters of diastolic function in asymptomatic type 2 diabetic patients. J Int Med Res. 2010;38(6):2093-9.
[7]Ohashi K,Burkart V,FlohéS,et al.Cutting edge:heat shock protein 60 is a putativeendogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex[J].Jimmunol, 2000,164:558-61 [8]Vabulas RM，Ahmad-Nejad P，Ghose S，et al.HSP70 as endogenous stimulus of theToll/interleukin-1 receptor signal pathway[J].J Biol Chem，2002，277：15107-15112.
[9]Fekete A，ViklickyO，Hubácek JA，et al.Association between heat shock protein 70s and
toll-like receptor polymorphisms with long-term renal allograft survival[J].Transpl Int，2006,19(3):190-196.
[10]Cenedeze MA,Gonalves GM,Feitoza CQ,et al.The role of toll-like receptor 4 in cisplatininduced renal injury[J].Transplant Proc,2007,39(2):409-411.
[11]Song MJ,Kim KH,Yoon JM,et al.Activation of Toll-like receptor 4 is associated with insulin resistance in adipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,346(3):739-745.
[12]寿华锋,黄艳君,吴萍等.青心酮对脂多糖诱导的脐静脉内皮细胞Toll样受体4表达及其相关信号转导的影响[J].华中科技大学学报(医学版),2006,35(6):784-786.
[13]金进，关秀军。糖尿病与糖尿病肾病微炎症状态的探讨[J].临床肾脏病杂志，2007，7（4）：178-181.
[14]丁涵露，张建国，朱妙珍，等。高浓度的糖刺激人肾小球内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白1的影响[J].细胞与分子免疫学杂志，2004，20（4）：450-453.
[15]李宏亮,余叶蓉.2型糖尿病患者血管内皮细胞功能异常及其机理研究[J].中华糖尿病杂志,2004,12(2):146-148.
[16]李亚芙, 安娜. 2型糖尿病肾病患者血清超敏C反应蛋白检测的意义[J]. 当代医学, 2009,15(33):100-101.
[17]裴玉梅, 房辉, 田金莉, 等. 超敏C反应蛋白与初诊2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究[J]. 临床荟萃, 2008,23(11):778-780.
[18]肖雨雄, 范锐斌, 唐良秋, 等. 糖尿病合并冠心病患者颈动脉内膜中层厚度及斑块特征[J]. 实用医学杂志, 2008,24(13):2266-2267.
[19]Wang HC, Yang JH, Hsieh SC, et al. Allyl sulfides inhibit cell growth of skincancer cells through induction of DNA damage mediated G2/M arrest andapoptosis[J]. J Agric Food Chem. 2010,58(11):7096-7103.
[20]Liu WK, Ho JC, Cheung FW, et al. Apoptotic activity of betulinic acidderivatives on murine melanoma B16 cell line [J]. Eur J Pharmacol. 2004,498(1-3):71-78.
通讯作者：李学英