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【中图分类号】R735. 8【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）11
【摘要】原发性胆囊癌是常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率在我国逐年增高。由于原发性胆囊癌无特异性的临床表现，临床发现的胆囊癌多属中晚期，根治率低，预后差。本文综合近期国内外原发性胆囊癌诊治相关文献，就胆囊癌手术、放化疗、基因治疗、生物治疗、靶向治疗进展进行了分析。以手术为主的综合治疗仍然是原发性胆囊癌治疗的主要手段，分子生物学及基因治疗正逐渐发展成为治疗原发性胆囊癌的新方法，已显示出良好的应用前景。
【关键词】胆囊癌；治疗；综述
原发性胆囊癌是胆道系统常见恶性肿瘤，我国胆囊癌在消化道肿瘤中居第五位，居胆道肿瘤首位。且其发病率逐年呈上升趋势[1]。近年来，在国内外众多专家的不懈努力下，胆囊癌的治疗取得了很大的进步，对胆囊癌的治疗在以手术为主的基础上。生物免疫和基因治疗等方法发展迅速。本文就国内外胆囊癌的治疗进展进行简要综述。
1胆囊癌的手术治疗
目前手术治疗仍然是原发性胆囊癌的最有效治疗方法，但仅20%-30%的患者能够得到根治性切除。手术的疗效主要取决于肿瘤的生物学特性和分期，同时也与手术方式有关。对于不同手术方式，包括单纯胆囊切除、根治性手术和未手术者，术后5年生存率分别为31.3%、40.7%和2.6%[2]，说明手术切除很有必要。
1.1早期胆囊癌：
早期胆囊癌是指TNM分期0、Ⅰ期，对此类病人以往认为仅行胆囊切除术可达治疗目的。近年研究表明，由于膽囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可早期有淋巴转移，且发生肝脏转移也不少见，所以早期病例亦有根治性切除的必要。许多学者的实践证明，对TNM分期0、Ⅰ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治手术的重要性。
目前认可的看法是术前确诊为胆囊癌者应行根治性手术，因良性病变行胆囊切除术后病理意外发现胆囊癌者，如为TNM分期0、Ⅰ期不必再次手术，如为TNM分期Ⅱ期应再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。临床上早期胆囊癌很难在术前诊断，绝大多数是在术中冰冻或术后病理确诊，所以对术后发现的早期胆囊癌亦应持积极治疗态度。
1.2中晚期胆囊癌：
对于TNM分期IB期及以上的进展期胆囊癌患者，现尚无统一的标准手术方式。T3、T4期胆囊癌患者行根治性手术后5年生存率明显高于行单纯胆囊切除术的患者。日本有报道，对于IV期及以上的进展期胆囊癌患者能耐受手术的，即使出现淋巴结或肝转移，实行胆囊癌扩大根治术仍能提高患者存活时间。但也有学者提出反对意见，主要因为手术大，风险高，并发症发生率高，费用高，术后死亡率亦较高。国外报道TNM分期III期胆囊癌患者行扩大根治术即肝胰十二指肠切除术后前两年生存率分别为57%和28%。国内彭淑牖报道16例行胰十二指肠切除术的胆囊癌患者但最长存活时间已有75个月，未见肿瘤复发，预后良好。
2胆囊癌的非手术治疗
目前认为，不能行根治性手术治疗的中晚期胆囊癌患者需行辅助治疗，而手术切除后的胆囊癌患者术后辅助治疗的必要性目前尚存在争议。Murakami等[3]对139例胆管癌患者资料进行统计，发现UICC （Interna-tional Union Against Cancer）ⅠA，ⅠB，ⅡA，ⅡB，andⅢ期患者的复发率分别为9%，20%，60%，83%及100%；5 a存活率分别为85%，75%，36%，20%和0%，Ⅱ、Ⅲ期患者与I期有明显统计学差异，由此认为UICCⅡ、Ⅲ期患者如此高的复发率和极差的预后决定了其术后应该给予辅助治疗。
2.1化疗和放疗
胆囊癌化疗效果较差。至今仍没有确实有效的化疗方案。目前较多介绍的仍为使用氟脲嘧啶（5-FU）；阿霉素（ADM）和丝裂霉素（MMC）等消化道肿瘤的常用药物联合治疗，但总体疗效均不理想。PIGNOCHINO等采用吉西他滨和顺铂联合治疗胆囊癌，生存期明显延长。在放疗方面，三维适形放射治疗（3D-CRT）和逆向调强放疗或适型调强放疗（IMRT）技术的发展对肿瘤治疗效果有所提高。近年来重离子加速器治疗肿瘤，效果非常明显，成为全球热点。
2.2基因治疗
随着科学技术水平的发展，基因水平的治疗也逐步应用于恶性肿瘤的治疗。有实验表明，抑癌基因TFPI-2能通过促进色素细胞的活性及抑制Bcl-2的活性从而抑制胆囊癌细胞生长，通过腺病毒转染技术，其作为胆囊癌的基因治疗成为可能。Jiang Jia等研究发现腺病毒介导的黑色素瘤分化相关基因-7（mda-7）可以通过线粒体途径诱导人胆囊癌细胞凋亡，从而可能成为治疗胆囊癌的新办法。shRNA-VEGFZ干扰质粒可以明显抑制人胆囊癌细胞VEGF基因mRNA和蛋白的表达，从而抑制胆囊癌的生长[4]。
2.3生物治疗
Kiguchi等给胆囊癌模型转基因鼠喂饲酪氨酸激酶抑制剂，结果显示吉非替尼有预防或者治疗胆囊癌的作用，提示选择表皮生长因子受体和cerbB-2作为靶点的药物似可以作为胆囊癌治疗的一个新的方向。
2.4靶向治疗
胆囊癌对化疗不敏感，有研究试图解释肿瘤耐药的机理，P-糖蛋白由mdr-1基因编码，是一种ATP依赖的转移泵，可通过主动转运方式将化疗药物从肿瘤细胞胞内转移到胞外，从而降低肿瘤细胞内化疗药物的浓度，影响药物疗效同时也增加化疗的不良反应。通过对胆囊癌mdr-1基因的检测来了解胆囊癌的耐药程度，同时P-gp作为一个重要的逆转肿瘤耐药的分子“靶点”，也使靶向治疗成为可能。研究生物分子在该过程中的作用和作用的机制，寻找与胆囊癌对应的特异性的“靶点”分子，成为胆囊癌靶向治疗的前提和基础[5]。
2.5此外，作为胆囊癌综合治疗的一部分还有免疫疗法、温热疗法及中药治疗。
原发性胆囊癌恶性程度高，进展迅速，预后极差。近年来胆囊癌的诊治虽然取得了一些进展，但也面临着许多问题。目前，手术仍然是胆囊癌的首选治疗方法，分子生物学及免疫学研究发展迅速，基因治疗和免疫治疗研究还有很多难题没有攻克，仍需进一步研究探讨。随着分子生物学的发展，我们希望在基因诊断和治疗以及分子靶向治疗上继续研究并有所突破。
参考文献[1]石景森.我国胆囊癌的发病情况及外科处理[J]，肝胆胰外科杂志，1999，11：51-52
[2]秦净，王炳生.上海市胆囊癌诊治现状分析[J].中华普通外科杂志，2005，20（9）：584-586.
[3]Murakami Y， Uemura K， Hayasidani Y，et al. Indication for postoperative adjuvant therapy in biliary carcinoma based on a-nalysis of recurrence and survival after surgical resection[J]. Dig Dis Sci，2009，54（6）：1360-1364.
[4]曲华伟.RNAi抑制人胆囊癌VEGF基因表达及其对胆囊癌细胞生长与侵袭影响的实验研究[D].湖南：卫生部肝胆肠外科研究中心，2010.
[5]刘颖斌，吴文广，全志伟.胆囊癌的靶向治疗[J].中华实用外科杂志，2010，107：553-555.
【摘要】原发性胆囊癌是常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率在我国逐年增高。由于原发性胆囊癌无特异性的临床表现，临床发现的胆囊癌多属中晚期，根治率低，预后差。本文综合近期国内外原发性胆囊癌诊治相关文献，就胆囊癌手术、放化疗、基因治疗、生物治疗、靶向治疗进展进行了分析。以手术为主的综合治疗仍然是原发性胆囊癌治疗的主要手段，分子生物学及基因治疗正逐渐发展成为治疗原发性胆囊癌的新方法，已显示出良好的应用前景。
【关键词】胆囊癌；治疗；综述
原发性胆囊癌是胆道系统常见恶性肿瘤，我国胆囊癌在消化道肿瘤中居第五位，居胆道肿瘤首位。且其发病率逐年呈上升趋势[1]。近年来，在国内外众多专家的不懈努力下，胆囊癌的治疗取得了很大的进步，对胆囊癌的治疗在以手术为主的基础上。生物免疫和基因治疗等方法发展迅速。本文就国内外胆囊癌的治疗进展进行简要综述。
1胆囊癌的手术治疗
目前手术治疗仍然是原发性胆囊癌的最有效治疗方法，但仅20%-30%的患者能够得到根治性切除。手术的疗效主要取决于肿瘤的生物学特性和分期，同时也与手术方式有关。对于不同手术方式，包括单纯胆囊切除、根治性手术和未手术者，术后5年生存率分别为31.3%、40.7%和2.6%[2]，说明手术切除很有必要。
1.1早期胆囊癌：
早期胆囊癌是指TNM分期0、Ⅰ期，对此类病人以往认为仅行胆囊切除术可达治疗目的。近年研究表明，由于膽囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可早期有淋巴转移，且发生肝脏转移也不少见，所以早期病例亦有根治性切除的必要。许多学者的实践证明，对TNM分期0、Ⅰ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治手术的重要性。
目前认可的看法是术前确诊为胆囊癌者应行根治性手术，因良性病变行胆囊切除术后病理意外发现胆囊癌者，如为TNM分期0、Ⅰ期不必再次手术，如为TNM分期Ⅱ期应再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。临床上早期胆囊癌很难在术前诊断，绝大多数是在术中冰冻或术后病理确诊，所以对术后发现的早期胆囊癌亦应持积极治疗态度。
1.2中晚期胆囊癌：
对于TNM分期IB期及以上的进展期胆囊癌患者，现尚无统一的标准手术方式。T3、T4期胆囊癌患者行根治性手术后5年生存率明显高于行单纯胆囊切除术的患者。日本有报道，对于IV期及以上的进展期胆囊癌患者能耐受手术的，即使出现淋巴结或肝转移，实行胆囊癌扩大根治术仍能提高患者存活时间。但也有学者提出反对意见，主要因为手术大，风险高，并发症发生率高，费用高，术后死亡率亦较高。国外报道TNM分期III期胆囊癌患者行扩大根治术即肝胰十二指肠切除术后前两年生存率分别为57%和28%。国内彭淑牖报道16例行胰十二指肠切除术的胆囊癌患者但最长存活时间已有75个月，未见肿瘤复发，预后良好。
2胆囊癌的非手术治疗
目前认为，不能行根治性手术治疗的中晚期胆囊癌患者需行辅助治疗，而手术切除后的胆囊癌患者术后辅助治疗的必要性目前尚存在争议。Murakami等[3]对139例胆管癌患者资料进行统计，发现UICC （Interna-tional Union Against Cancer）ⅠA，ⅠB，ⅡA，ⅡB，andⅢ期患者的复发率分别为9%，20%，60%，83%及100%；5 a存活率分别为85%，75%，36%，20%和0%，Ⅱ、Ⅲ期患者与I期有明显统计学差异，由此认为UICCⅡ、Ⅲ期患者如此高的复发率和极差的预后决定了其术后应该给予辅助治疗。
2.1化疗和放疗
胆囊癌化疗效果较差。至今仍没有确实有效的化疗方案。目前较多介绍的仍为使用氟脲嘧啶（5-FU）；阿霉素（ADM）和丝裂霉素（MMC）等消化道肿瘤的常用药物联合治疗，但总体疗效均不理想。PIGNOCHINO等采用吉西他滨和顺铂联合治疗胆囊癌，生存期明显延长。在放疗方面，三维适形放射治疗（3D-CRT）和逆向调强放疗或适型调强放疗（IMRT）技术的发展对肿瘤治疗效果有所提高。近年来重离子加速器治疗肿瘤，效果非常明显，成为全球热点。
2.2基因治疗
随着科学技术水平的发展，基因水平的治疗也逐步应用于恶性肿瘤的治疗。有实验表明，抑癌基因TFPI-2能通过促进色素细胞的活性及抑制Bcl-2的活性从而抑制胆囊癌细胞生长，通过腺病毒转染技术，其作为胆囊癌的基因治疗成为可能。Jiang Jia等研究发现腺病毒介导的黑色素瘤分化相关基因-7（mda-7）可以通过线粒体途径诱导人胆囊癌细胞凋亡，从而可能成为治疗胆囊癌的新办法。shRNA-VEGFZ干扰质粒可以明显抑制人胆囊癌细胞VEGF基因mRNA和蛋白的表达，从而抑制胆囊癌的生长[4]。
2.3生物治疗
Kiguchi等给胆囊癌模型转基因鼠喂饲酪氨酸激酶抑制剂，结果显示吉非替尼有预防或者治疗胆囊癌的作用，提示选择表皮生长因子受体和cerbB-2作为靶点的药物似可以作为胆囊癌治疗的一个新的方向。
2.4靶向治疗
胆囊癌对化疗不敏感，有研究试图解释肿瘤耐药的机理，P-糖蛋白由mdr-1基因编码，是一种ATP依赖的转移泵，可通过主动转运方式将化疗药物从肿瘤细胞胞内转移到胞外，从而降低肿瘤细胞内化疗药物的浓度，影响药物疗效同时也增加化疗的不良反应。通过对胆囊癌mdr-1基因的检测来了解胆囊癌的耐药程度，同时P-gp作为一个重要的逆转肿瘤耐药的分子“靶点”，也使靶向治疗成为可能。研究生物分子在该过程中的作用和作用的机制，寻找与胆囊癌对应的特异性的“靶点”分子，成为胆囊癌靶向治疗的前提和基础[5]。
2.5此外，作为胆囊癌综合治疗的一部分还有免疫疗法、温热疗法及中药治疗。
原发性胆囊癌恶性程度高，进展迅速，预后极差。近年来胆囊癌的诊治虽然取得了一些进展，但也面临着许多问题。目前，手术仍然是胆囊癌的首选治疗方法，分子生物学及免疫学研究发展迅速，基因治疗和免疫治疗研究还有很多难题没有攻克，仍需进一步研究探讨。随着分子生物学的发展，我们希望在基因诊断和治疗以及分子靶向治疗上继续研究并有所突破。
参考文献[1]石景森.我国胆囊癌的发病情况及外科处理[J]，肝胆胰外科杂志，1999，11：51-52
[2]秦净，王炳生.上海市胆囊癌诊治现状分析[J].中华普通外科杂志，2005，20（9）：584-586.
[3]Murakami Y， Uemura K， Hayasidani Y，et al. Indication for postoperative adjuvant therapy in biliary carcinoma based on a-nalysis of recurrence and survival after surgical resection[J]. Dig Dis Sci，2009，54（6）：1360-1364.
[4]曲华伟.RNAi抑制人胆囊癌VEGF基因表达及其对胆囊癌细胞生长与侵袭影响的实验研究[D].湖南：卫生部肝胆肠外科研究中心，2010.
[5]刘颖斌，吴文广，全志伟.胆囊癌的靶向治疗[J].中华实用外科杂志，2010，107：553-555.