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【摘要】临床研究证实，幽门螺杆菌为胃癌的主要致病因素，属于第一类致癌物。流行病学调查结果显示，尽管在世界上约有半数以上的人口可感染幽门螺杆菌，然胃癌的发病率则仅在1%-3%之间。因此影响幽门螺杆菌致癌因素的研究引起了人们的重视。本次研究中从幽门螺杆菌的毒力因子、宿主遗传因素、环境因素等方面对幽门螺杆菌致胃癌的相关因素进行具
体阐述。
【关键词】幽门螺杆菌；胃癌；相关因素；毒力因子；遗传
doi：103969/jissn1004-7484（x）201309809文章编号：1004-7484（2013）-09-5530-02
目前在临床上，胃癌是对人类生命健康造成严重危害的一种恶性肿瘤，致死率较高。诸多研究已经证实，胃癌的发生是一个多阶段、多因素的过程，其中幽门螺杆菌为胃癌的主要致病因素。幽门螺杆菌属于一种微需氧革兰阴性杆菌，在体内其呈现出螺旋型生长，体积较小，呈现为杆状，存在相对较强的尿毒酶活性[1]。近几年有学者指出，幽门螺杆菌的感染率较高，而因幽门螺杆菌引起的胃癌发病率则相对较低，这主要是由于幽门螺杆菌感染致胃癌的发生会受到诸多因素的影响。本文便对幽门螺杆菌致胃癌相关因素进行了综述，详见下文。
1幽门螺杆菌的毒力因子
在胃癌的初始发生阶段，也就是胃粘膜初损伤、炎性反应启动环节中，幽门螺杆菌菌株的毒力因子发挥了十分关键的作用。有学者经实验研究证实，携带细胞毒素相关基因A（cagA）的幽门螺杆菌相对于阴性菌株更加容易诱发胃癌的发生。其中幽门螺杆菌的cag致病岛上cagA基因的编码产物同样为幽门螺杆菌诱发宿主发生炎性反应的一种效应蛋白[2]。有cagPAI编码的Ⅳ型分泌系统能够将cagA转运至胃粘膜上皮细胞中，进而进入到宿主细胞，诱发酪氨酸残基磷酸化的发生，并且同含肌酐同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶2进行结合，诱发一系列的变化，其中以宿主细胞细胞质蛋白的去磷酸化为主，继而会使RAS/MEK/ERK通路被激活，造成细胞扩散，并增殖，胃上皮细胞形态学也会因此而发生显著变化，使β-连环蛋白被激活，致使细胞间的连接发生改变[3]。有研究显示，感染cagA阳性的东亚菌株的胃炎患者所发生的胃黏膜炎性反应、活动度以及胃黏膜萎缩程度等均较感染cagA阳性的西方菌株高，且差异显著，并且经转基因小鼠模型实验结果证实，东亚菌株cagA致癌性较西方菌株发生显著增强，需要对其给予关注[4]。
除上述毒力因子外，有学者经研究发现，细胞毒素蛋白A（VacA）的表达会对上皮细胞的结构以及相应的表型产生显著的影响，其能够对上皮细胞的屏障功能产生破坏，并对对炎性反应进行调节，致使上皮细胞呈现出空泡样改变，使线粒体跨膜潜力得以降低，使细胞色素得以释放，在体外对细胞凋亡产生诱导，对T细胞对幽门螺杆菌的应答进行抑制，针对于幽门螺杆菌长期定植在体内具有一定的促进作用[5]。有研究显示，除cagA与VacA这两种毒力因子外，在幽门螺杆菌外膜的一些蛋白同样能够使胃癌的发生几率得以增加，值得关注。
2宿主遗传因素
因细胞因子的表达以及免疫反应的存在会导致在机体感染幽门螺杆菌后诱发胃的慢性炎性反应，降低了胃酸的分泌量，在胃酸减少的环境中，对一些其他细菌在胃内繁殖也具有较大的帮助，进而诱发了长期炎性反应以及氧化反应的发生。这些细菌的存在会诱发与幽门螺杆菌相似的炎性反应，使胃癌前病变的发生与发展减速，病情加重，增加了胃癌的发生机会[6]。
临床研究发现，白细胞介素1β同胃炎性反应、胃酸分泌减少等存在显著的相关性，在感染幽门螺杆菌阳性患者的胃黏膜内能够检测到白细胞介素1β含量增加。最近一段时间有学者经研究证实，白细胞介素1β呈现为高表达的基因型相对于低表达基因型者胃酸减少、胃粘膜胃酸以及远端胃腺癌的发生率高，而在幽门螺杆菌感染阴性者则不存在该现象。这一结果充分证实，宿主与环境的相互作用、炎性反应在胃癌的发生与发展中发挥了十分重要的作用[6]。有学者经动物实验发现，蒙古沙鼠在感染幽门螺杆菌6-12小时之后，胃粘膜白细胞介素1β水平升高会合并胃酸分泌减少，在给予小鼠重组的白细胞介素1β受体拮抗剂后会增加胃酸分娩量，使之恢复正常，这一结果充分证实，白细胞介素1β为胃粘膜炎性反应过程中影响胃酸分泌的一个重要调节物质[7]。
近几年的诸多临床研究表明，除以上因素外，肿瘤坏死因子α、Toll样受体4、IL-6、IL-8、IL-10、谷胱甘肽S转移酶、环氧合酶2以及甘露糖结合凝集素、人类白细胞抗原基因多态性等均会对胃癌、胃淋巴瘤以及胃癌前病变的发生、发展产生显著的影响。由于宿主细胞因子基因多态位点的逐渐增加，会使胃癌风险也随之不断增加，在以上基因多态位点持续存在3-4个时，会使胃癌风险增加到原先的27倍之多[8]。
3环境因素
由于病原体的存在，会使遗传因素诱发胃黏膜萎缩，然而从胃黏膜萎缩到癌变还需要受到诸如饮食等诸多的外界环境因素的参与。曾有调查结果显示，自胃癌高发地迁徙到低发地的人群，第2代的胃癌发生率发生了显著降低。营养物质、吸烟等因素均会对胃癌的发生与发展产生十分重要的影响。近几年的临床研究证实，高盐饮食可使胃癌、癌前病变的发生风险得以增加，并且临床研究还证实高盐饮食同幽门螺杆菌会产生显著的协同作用，进而参与致胃癌作用[9]。曾有动物实验发现，高盐饮食同幽门螺杆菌感染能够协同作用诱发胃癌以及癌前病变的发生，并且高盐饮食相对于低盐饮食而言，会使Hp感染的沙鼠胃黏膜的炎性反应、细胞增殖程度发生显著增强，接受高盐饮食的沙鼠体内的白细胞介素-1β等诸多的促炎因子的水平同样会发生明显升高。在将高盐饮食视为Hp致胃癌风险增加一个机制的过程中，不但应了解到盐能够对胃癌上皮细胞造成直接破坏，增加细胞因子水平，同时还应对盐可能会使Hp部分毒力因子的表达得以改变，进而对Hp感染的临床结局产生影响予以注意[10]。除上述环境因素外，蔬菜、水果中所含有的抗氧化剂可以产生显著的对幽门螺杆菌致胃癌作用进行预防的效果，然目前对其机制还不是十分明确，存在较大的争议。 曾有一项研究证实，吸烟为诱发胃癌发生的一个重要的危险因素，这是由于烟雾中存在的自由基会对人体造成氧化损伤。有研究发现，吸烟者血液中存在自由基清除剂诸如β-胡萝卜素、维生素C等会发生显著降低。幽门螺杆菌具有使血液中维生素C水平得以降低的作用。近几年通过病例对照研究发现，吸烟同cagA阳性的幽门螺杆菌在诱发胃癌的过程中会产生协同作用，增加胃癌的发病几率。另有学者认为，吸烟为诱发胃癌的一个独立危险因素。两者之间存在的争议还需要进一步的研究证实。
4小结
综上所述，幽门螺杆菌的毒力因子、宿主遗传因素以及环境因素等共同对幽门螺杆菌致胃癌过程产生影响。Hp致癌机制及其相关因素之间的确切作用的研究还需继续展开，进而对胃癌的预防、早期诊断以及治疗等工作提供可靠的参考信息。总而言之，目前对于幽门螺杆菌致胃癌的机制较之前更加明确。基于科学证据的不但积累，已经使我们认为到，幽门螺杆菌致胃癌会受到诸多因素的影响，临床工作者应对其给予关注，针对发病机制和影响因素的建立科学合理的预防、诊断以及治疗方案，最终实现降低胃癌的发生，改善患者的预后的目的，减少患者的痛苦，使医疗水平和防癌、治癌能力得以增强。
参考文献
[1]成虹，胡伏莲，谢勇，等中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响-全国多中心临床研究[J]胃肠病学，2009，12（09）：525-530
[2]史红霞，王东幽门螺杆菌毒素相关蛋白cagA在胃癌发生机制中的研究进展[J]国际检验医学杂志，2011，23（02）：443-444
[3]陈洋，李舒Hp感染与胃癌和癌前病变中p53、ras、c-myc基因表达的关系[J]山东医药，2009，16（01）：912-914
[4]李琦，范忠泽，孙珏，等幽门螺杆菌诱导人胃癌MKN45细胞COX-2表达的信号转导研究[J]肿瘤，2009，21（02）：425-426
[5]时昭红，刘浩幽门螺杆菌感染与胃癌[J]世界华人消化杂志，2011，15（32）：889-892
[6]柯巧，王莉娜，徐耀初幽门螺杆菌与胃癌关系的研究进展[J]中国肿瘤，2010，12（15）：979-981
[7]王舰，李胜军，赵成海，等幽门螺杆菌感染胃癌组织MMP-2和MMP-9表达及其对胃癌侵袭转移能力的影响[J]世界华人消化杂志，2010，15（19）：755-757
[8]陈雅，吕婷，胡晶晶，等黏附分子在肿瘤发生及发展中的作用[J]细胞生物学杂志，2008，30（21）：586-590
[9]陈婧，唐梅文，陈先翰中医药治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡研究进展[J]广西中医学院学报，2012，14（02）：536-537
[10]刘宁宁，周利红，殷佩浩，等健脾解毒方对幽门螺杆菌诱发胃癌过程微血管密度及环氧合酶表达的影响[J]中国中西医结合杂志，2011，16（05）：778-779
体阐述。
【关键词】幽门螺杆菌；胃癌；相关因素；毒力因子；遗传
doi：103969/jissn1004-7484（x）201309809文章编号：1004-7484（2013）-09-5530-02
目前在临床上，胃癌是对人类生命健康造成严重危害的一种恶性肿瘤，致死率较高。诸多研究已经证实，胃癌的发生是一个多阶段、多因素的过程，其中幽门螺杆菌为胃癌的主要致病因素。幽门螺杆菌属于一种微需氧革兰阴性杆菌，在体内其呈现出螺旋型生长，体积较小，呈现为杆状，存在相对较强的尿毒酶活性[1]。近几年有学者指出，幽门螺杆菌的感染率较高，而因幽门螺杆菌引起的胃癌发病率则相对较低，这主要是由于幽门螺杆菌感染致胃癌的发生会受到诸多因素的影响。本文便对幽门螺杆菌致胃癌相关因素进行了综述，详见下文。
1幽门螺杆菌的毒力因子
在胃癌的初始发生阶段，也就是胃粘膜初损伤、炎性反应启动环节中，幽门螺杆菌菌株的毒力因子发挥了十分关键的作用。有学者经实验研究证实，携带细胞毒素相关基因A（cagA）的幽门螺杆菌相对于阴性菌株更加容易诱发胃癌的发生。其中幽门螺杆菌的cag致病岛上cagA基因的编码产物同样为幽门螺杆菌诱发宿主发生炎性反应的一种效应蛋白[2]。有cagPAI编码的Ⅳ型分泌系统能够将cagA转运至胃粘膜上皮细胞中，进而进入到宿主细胞，诱发酪氨酸残基磷酸化的发生，并且同含肌酐同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶2进行结合，诱发一系列的变化，其中以宿主细胞细胞质蛋白的去磷酸化为主，继而会使RAS/MEK/ERK通路被激活，造成细胞扩散，并增殖，胃上皮细胞形态学也会因此而发生显著变化，使β-连环蛋白被激活，致使细胞间的连接发生改变[3]。有研究显示，感染cagA阳性的东亚菌株的胃炎患者所发生的胃黏膜炎性反应、活动度以及胃黏膜萎缩程度等均较感染cagA阳性的西方菌株高，且差异显著，并且经转基因小鼠模型实验结果证实，东亚菌株cagA致癌性较西方菌株发生显著增强，需要对其给予关注[4]。
除上述毒力因子外，有学者经研究发现，细胞毒素蛋白A（VacA）的表达会对上皮细胞的结构以及相应的表型产生显著的影响，其能够对上皮细胞的屏障功能产生破坏，并对对炎性反应进行调节，致使上皮细胞呈现出空泡样改变，使线粒体跨膜潜力得以降低，使细胞色素得以释放，在体外对细胞凋亡产生诱导，对T细胞对幽门螺杆菌的应答进行抑制，针对于幽门螺杆菌长期定植在体内具有一定的促进作用[5]。有研究显示，除cagA与VacA这两种毒力因子外，在幽门螺杆菌外膜的一些蛋白同样能够使胃癌的发生几率得以增加，值得关注。
2宿主遗传因素
因细胞因子的表达以及免疫反应的存在会导致在机体感染幽门螺杆菌后诱发胃的慢性炎性反应，降低了胃酸的分泌量，在胃酸减少的环境中，对一些其他细菌在胃内繁殖也具有较大的帮助，进而诱发了长期炎性反应以及氧化反应的发生。这些细菌的存在会诱发与幽门螺杆菌相似的炎性反应，使胃癌前病变的发生与发展减速，病情加重，增加了胃癌的发生机会[6]。
临床研究发现，白细胞介素1β同胃炎性反应、胃酸分泌减少等存在显著的相关性，在感染幽门螺杆菌阳性患者的胃黏膜内能够检测到白细胞介素1β含量增加。最近一段时间有学者经研究证实，白细胞介素1β呈现为高表达的基因型相对于低表达基因型者胃酸减少、胃粘膜胃酸以及远端胃腺癌的发生率高，而在幽门螺杆菌感染阴性者则不存在该现象。这一结果充分证实，宿主与环境的相互作用、炎性反应在胃癌的发生与发展中发挥了十分重要的作用[6]。有学者经动物实验发现，蒙古沙鼠在感染幽门螺杆菌6-12小时之后，胃粘膜白细胞介素1β水平升高会合并胃酸分泌减少，在给予小鼠重组的白细胞介素1β受体拮抗剂后会增加胃酸分娩量，使之恢复正常，这一结果充分证实，白细胞介素1β为胃粘膜炎性反应过程中影响胃酸分泌的一个重要调节物质[7]。
近几年的诸多临床研究表明，除以上因素外，肿瘤坏死因子α、Toll样受体4、IL-6、IL-8、IL-10、谷胱甘肽S转移酶、环氧合酶2以及甘露糖结合凝集素、人类白细胞抗原基因多态性等均会对胃癌、胃淋巴瘤以及胃癌前病变的发生、发展产生显著的影响。由于宿主细胞因子基因多态位点的逐渐增加，会使胃癌风险也随之不断增加，在以上基因多态位点持续存在3-4个时，会使胃癌风险增加到原先的27倍之多[8]。
3环境因素
由于病原体的存在，会使遗传因素诱发胃黏膜萎缩，然而从胃黏膜萎缩到癌变还需要受到诸如饮食等诸多的外界环境因素的参与。曾有调查结果显示，自胃癌高发地迁徙到低发地的人群，第2代的胃癌发生率发生了显著降低。营养物质、吸烟等因素均会对胃癌的发生与发展产生十分重要的影响。近几年的临床研究证实，高盐饮食可使胃癌、癌前病变的发生风险得以增加，并且临床研究还证实高盐饮食同幽门螺杆菌会产生显著的协同作用，进而参与致胃癌作用[9]。曾有动物实验发现，高盐饮食同幽门螺杆菌感染能够协同作用诱发胃癌以及癌前病变的发生，并且高盐饮食相对于低盐饮食而言，会使Hp感染的沙鼠胃黏膜的炎性反应、细胞增殖程度发生显著增强，接受高盐饮食的沙鼠体内的白细胞介素-1β等诸多的促炎因子的水平同样会发生明显升高。在将高盐饮食视为Hp致胃癌风险增加一个机制的过程中，不但应了解到盐能够对胃癌上皮细胞造成直接破坏，增加细胞因子水平，同时还应对盐可能会使Hp部分毒力因子的表达得以改变，进而对Hp感染的临床结局产生影响予以注意[10]。除上述环境因素外，蔬菜、水果中所含有的抗氧化剂可以产生显著的对幽门螺杆菌致胃癌作用进行预防的效果，然目前对其机制还不是十分明确，存在较大的争议。 曾有一项研究证实，吸烟为诱发胃癌发生的一个重要的危险因素，这是由于烟雾中存在的自由基会对人体造成氧化损伤。有研究发现，吸烟者血液中存在自由基清除剂诸如β-胡萝卜素、维生素C等会发生显著降低。幽门螺杆菌具有使血液中维生素C水平得以降低的作用。近几年通过病例对照研究发现，吸烟同cagA阳性的幽门螺杆菌在诱发胃癌的过程中会产生协同作用，增加胃癌的发病几率。另有学者认为，吸烟为诱发胃癌的一个独立危险因素。两者之间存在的争议还需要进一步的研究证实。
4小结
综上所述，幽门螺杆菌的毒力因子、宿主遗传因素以及环境因素等共同对幽门螺杆菌致胃癌过程产生影响。Hp致癌机制及其相关因素之间的确切作用的研究还需继续展开，进而对胃癌的预防、早期诊断以及治疗等工作提供可靠的参考信息。总而言之，目前对于幽门螺杆菌致胃癌的机制较之前更加明确。基于科学证据的不但积累，已经使我们认为到，幽门螺杆菌致胃癌会受到诸多因素的影响，临床工作者应对其给予关注，针对发病机制和影响因素的建立科学合理的预防、诊断以及治疗方案，最终实现降低胃癌的发生，改善患者的预后的目的，减少患者的痛苦，使医疗水平和防癌、治癌能力得以增强。
参考文献
[1]成虹，胡伏莲，谢勇，等中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响-全国多中心临床研究[J]胃肠病学，2009，12（09）：525-530
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[9]陈婧，唐梅文，陈先翰中医药治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡研究进展[J]广西中医学院学报，2012，14（02）：536-537
[10]刘宁宁，周利红，殷佩浩，等健脾解毒方对幽门螺杆菌诱发胃癌过程微血管密度及环氧合酶表达的影响[J]中国中西医结合杂志，2011，16（05）：778-779