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【摘要】 目的 评价经肝动脉化疗栓塞（TACE）联合静脉化疗治疗胃癌肝转移的疗效及不良反应。方法 将48例胃癌伴肝转移的患者分为治疗组（n=25）与对照组（n=23），治疗组患者接受TACE联合静脉化疗治疗（方案：奥沙利铂+5-FU/CF），对照组患者接受奥沙利铂+5-FU/CF全身静脉化疗，4周重复，至少行2周期治疗。评价两组患者的疗效和不良反应。结果 治疗组和对照组的PR分别为56%和34.8%，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗组的中位总生存期为24个月，对照组为16个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。主要不良反应为骨髓抑制及消化道反应，两组比较无差异（P>0.05）。结论 肝动脉化疗栓塞联合静脉化疗能有效的控制和缩小肝转移癌，延长胃癌肝转移患者的生存期，提高患者生活质量，值得临床推广及应用。
【关键词】 肝转移癌；肝动脉化疗栓塞；疗效
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，占消化道肿瘤的首位。晚期胃癌常常伴有肝转移，肝转移癌是影响胃癌预后的重要因素，手术切除肝转移癌可以取得很好的疗效，但实际上由于肝转移癌大小、数目或剩余肝脏不能代偿等原因，大部分肝转移癌不适宜行手术切除，而全身静脉化疗疗效不理想，这些人生存期往往较短。近年来，肝动脉化疗栓塞术成为治疗肝转移癌的常用和有效方法，大量文献表明，肝动脉药物灌注疗效优于全身静脉化疗[1]。本研究对胃癌肝转移患者行肝动脉灌注栓塞联合静脉化疗治疗，分析其治疗效果、生存期和不良反应。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2009年1月至2012年1月我科收治的48例胃癌肝转移患者，男性35例，女性13例，年龄32-75岁，平均年龄53.5岁，病理及影像学确诊为胃癌肝转移，未行手术切除36例，胃癌术后伴肝转移12例。随机分成2组，治疗组：25例，对照组23例，KPS>60分，患者每次化疗前均行血常规、肝肾功、心电图及上腹部CT检查。预计生存期≥3个月，无化疗或介入化疗禁忌症。
1.2 治疗方法 治疗组：常规介入术前准备，采用Seldinger技术股动脉穿刺成功，置入血管鞘，全身肝素化，置入5.0FRH导管鞘至肝总动脉，经鞘内注入地塞米松5mg和5-羟受体阻滞剂预防止吐，根据患者肝脏转移癌情况，分别将RH导管超选入左或右肝动脉内，必要时使用微导管超选，行DSA血管造影，明确肝脏转移癌染色情况，灌注化疗药物（L-OHP135mg/m2+5-FU0.75g/m2+CF0.2g/m2），注射完成后用超液化碘油栓塞肿瘤供血动脉。栓塞剂为碘化油与多柔比星混合物。所有治疗患者治疗结束时均行造影，观察肿瘤血管消失情况，确定无严重并发症后拔管，按压10-15min，局部包扎。介入术后第2天行5-FU/CF静脉化疗4天（5-FU0.75g/m2+CF0.2mg/m2）。每间隔4周重复1次，对每一位患者连续治疗2次结束后进行总体疗效评价。静脉化疗组：行全身静脉化疗（L-OHP135mg/m2d1+5-FU0.75g/㎡d1-5+CF0.2g/m2d1-5）化疗过程给予止吐、护胃、保肝等对症支持治疗。间隔4周重复上述治疗。
1.3 疗效评价及及不良反应 采用WHO实体瘤近期疗效评价准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率为（CR+PR）。远期疗效主要观察总生存时间（OS）。不良反应按WHO标准分为0-IV级，化疗结束复查血象、肝肾功能。
1.4 随访 所有患者均随访，实验室检查（肝肾功能，凝血四项，肿瘤标记物，包括CEA、CAl99），心电图，上腹部增强CT，观察碘油沉积情况及肿瘤大小、数目变化。记录治疗前后的变化情况，观察有无并发症出现。所有患者每间隔4周重复1次上述治疗，最少完成2次治疗。所有患者随访至2013年1月或随访至死亡。生存期计算自确诊开始至死亡或2013年1月止。
1.5 统计学方法 采用x2检验和生存率比较Kaplan-meier分析，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 近期疗效 治疗组：经过3-4次肝动脉灌注栓塞化疗，肝脏病灶一度完全缓解CR4例，部分缓解PR10例，稳定SD5例，进展6例，对照组：完全缓解CR0例，部分缓解PR8例，稳定SD6例，进展9例。治疗组有效率（CR+PR）56%，对照组有效率（CR+PR）34.8%，两组比较有统计学（p<0.0.5）。
2.2 远期疗效 所有患者均随访，最短随访6月，最长随访36月，至最后随访治疗组有17例死亡，对照组有19例死亡，治疗组中位生存期24月，对照组16月，两组比较有统计学意义（P<0.05）。
2.3 不良反应 治疗组不良反应主要为栓塞后综合征（发热、肝区疼痛）和化疗药物所致毒副反应。栓塞后综合征经对症治疗后1-5天好转，对照组不良反应为化疗药物引起引起毒副反应。两组在骨髓抑制、消化道反应及神经毒性发生率相似，差异无统计学意义（p>0.05）。经止吐、保肝等对症治疗后好转，患者均能耐受。
3 讨 论
肝转移是影响胃癌预后的很重要因素，有效的控制肝脏转移瘤能延长胃癌患者的生存期[2]。正常肝脏是双重血供的器官，其中75%的血供来自门静脉，25%来自肝动脉；而肝转移癌的95%血供来自肝动脉。因此，经肝动脉的灌注化疗和化疗栓塞是治疗胃癌肝转移的主要方法[3]。
肿瘤的药物动力学研究表明，多数抗癌药物的细胞杀伤作用呈浓度依赖性，局部浓度增加1倍，杀灭细胞的数量可增加10倍，药物作用时间越长疗效越好[4]。经肝动脉灌注化疗使肝脏的药物浓度为全身的100-400倍，而腫瘤病灶的药物浓度高于正常肝组织5-20倍。此外，动脉内给药又可减少抗癌药物与血浆蛋白的结合，具有明显的区域优势，血药浓度明显高于静脉给药数倍[5]，由于同时进行碘油栓塞减缓局部血流，可以增加药物在肿瘤内停留时间，闭塞肿瘤的供血动脉，加速肿瘤缺血坏死，提高肿瘤治疗疗效。同时延长抗肿瘤药物和肿瘤细胞的接触时间，增加局部肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，克服其耐药性，避免或者减轻化疗药物的全身毒性反应，增加疗效。 本研究提示TACE聯合5-FU/CF静脉化疗治疗胃癌肝转移有效率为56%，而静脉化疗组有效率为34.8%，治疗组中位生存期为24月，对照组为16月，两组比较均有统计学意义（P<0.05）。TACE联合静脉化疗较全身静脉化疗能提高患者的有效率，延长生存期。本研究肝动脉局部化疗栓塞与全身静脉化疗相结合，对肝脏转移灶起一定化疗作用，又对胃及全身微小转移灶起到杀灭作用。但治疗组仍有一些患者治疗效果不理想，考虑可能与这些患者肝转移癌血供不丰富，碘油沉积不佳有关。治疗组主要的不良反应为肝动脉栓塞后综合征、骨髓抑制及消化道反应，经对症治疗后好转，两组比较无统计学意义。
综上所述，肝动脉化疗栓塞联合静脉化疗是治疗胃癌肝转移的有效治疗方法，能有效的控制肝转移癌，提高其有效率，延长生存期，且不良反应可以耐受，值得临床推广和应用。
参考文献
[1] Sugurdson ER，Ridge JA，Kemeny N，et al，Tumor and Liver drug uptake following hepatic artery and portal eininfusion in man.J Clin oncol，1967，5：1836-1840.
[2] Cho BC Kim JH，Kim CB，et al.Paclitaxel and Leucovorin-modulated infusioned 5-fluorouraci combination chemotherapy for metastatic gastric cancer.Oncol Rep，2006，15：621-627.
[3] Shi GF，Wang Q，Li ZG，et a1.Blood supply of liver metastatic tumors observed by both CT arterial portography via superior mesenterica arterial and multi-slice spiral CT perfusion imaging.Chinese Journal 0f Cancer，2007，26：1257-1262.
[4] 朱志东，蒲永东.胃左动脉区域灌注化疗治疗胃癌的药代动力学研究.中国普外基础与临床杂志，2001，1（8）：26-28.
[5] Maurer C A，Borner M，Buehler M W，et a1.Region Chemotherapy of Gastrointestinal Cancer.Dif Surg，1997，14（1）：9.
【关键词】 肝转移癌；肝动脉化疗栓塞；疗效
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，占消化道肿瘤的首位。晚期胃癌常常伴有肝转移，肝转移癌是影响胃癌预后的重要因素，手术切除肝转移癌可以取得很好的疗效，但实际上由于肝转移癌大小、数目或剩余肝脏不能代偿等原因，大部分肝转移癌不适宜行手术切除，而全身静脉化疗疗效不理想，这些人生存期往往较短。近年来，肝动脉化疗栓塞术成为治疗肝转移癌的常用和有效方法，大量文献表明，肝动脉药物灌注疗效优于全身静脉化疗[1]。本研究对胃癌肝转移患者行肝动脉灌注栓塞联合静脉化疗治疗，分析其治疗效果、生存期和不良反应。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2009年1月至2012年1月我科收治的48例胃癌肝转移患者，男性35例，女性13例，年龄32-75岁，平均年龄53.5岁，病理及影像学确诊为胃癌肝转移，未行手术切除36例，胃癌术后伴肝转移12例。随机分成2组，治疗组：25例，对照组23例，KPS>60分，患者每次化疗前均行血常规、肝肾功、心电图及上腹部CT检查。预计生存期≥3个月，无化疗或介入化疗禁忌症。
1.2 治疗方法 治疗组：常规介入术前准备，采用Seldinger技术股动脉穿刺成功，置入血管鞘，全身肝素化，置入5.0FRH导管鞘至肝总动脉，经鞘内注入地塞米松5mg和5-羟受体阻滞剂预防止吐，根据患者肝脏转移癌情况，分别将RH导管超选入左或右肝动脉内，必要时使用微导管超选，行DSA血管造影，明确肝脏转移癌染色情况，灌注化疗药物（L-OHP135mg/m2+5-FU0.75g/m2+CF0.2g/m2），注射完成后用超液化碘油栓塞肿瘤供血动脉。栓塞剂为碘化油与多柔比星混合物。所有治疗患者治疗结束时均行造影，观察肿瘤血管消失情况，确定无严重并发症后拔管，按压10-15min，局部包扎。介入术后第2天行5-FU/CF静脉化疗4天（5-FU0.75g/m2+CF0.2mg/m2）。每间隔4周重复1次，对每一位患者连续治疗2次结束后进行总体疗效评价。静脉化疗组：行全身静脉化疗（L-OHP135mg/m2d1+5-FU0.75g/㎡d1-5+CF0.2g/m2d1-5）化疗过程给予止吐、护胃、保肝等对症支持治疗。间隔4周重复上述治疗。
1.3 疗效评价及及不良反应 采用WHO实体瘤近期疗效评价准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率为（CR+PR）。远期疗效主要观察总生存时间（OS）。不良反应按WHO标准分为0-IV级，化疗结束复查血象、肝肾功能。
1.4 随访 所有患者均随访，实验室检查（肝肾功能，凝血四项，肿瘤标记物，包括CEA、CAl99），心电图，上腹部增强CT，观察碘油沉积情况及肿瘤大小、数目变化。记录治疗前后的变化情况，观察有无并发症出现。所有患者每间隔4周重复1次上述治疗，最少完成2次治疗。所有患者随访至2013年1月或随访至死亡。生存期计算自确诊开始至死亡或2013年1月止。
1.5 统计学方法 采用x2检验和生存率比较Kaplan-meier分析，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 近期疗效 治疗组：经过3-4次肝动脉灌注栓塞化疗，肝脏病灶一度完全缓解CR4例，部分缓解PR10例，稳定SD5例，进展6例，对照组：完全缓解CR0例，部分缓解PR8例，稳定SD6例，进展9例。治疗组有效率（CR+PR）56%，对照组有效率（CR+PR）34.8%，两组比较有统计学（p<0.0.5）。
2.2 远期疗效 所有患者均随访，最短随访6月，最长随访36月，至最后随访治疗组有17例死亡，对照组有19例死亡，治疗组中位生存期24月，对照组16月，两组比较有统计学意义（P<0.05）。
2.3 不良反应 治疗组不良反应主要为栓塞后综合征（发热、肝区疼痛）和化疗药物所致毒副反应。栓塞后综合征经对症治疗后1-5天好转，对照组不良反应为化疗药物引起引起毒副反应。两组在骨髓抑制、消化道反应及神经毒性发生率相似，差异无统计学意义（p>0.05）。经止吐、保肝等对症治疗后好转，患者均能耐受。
3 讨 论
肝转移是影响胃癌预后的很重要因素，有效的控制肝脏转移瘤能延长胃癌患者的生存期[2]。正常肝脏是双重血供的器官，其中75%的血供来自门静脉，25%来自肝动脉；而肝转移癌的95%血供来自肝动脉。因此，经肝动脉的灌注化疗和化疗栓塞是治疗胃癌肝转移的主要方法[3]。
肿瘤的药物动力学研究表明，多数抗癌药物的细胞杀伤作用呈浓度依赖性，局部浓度增加1倍，杀灭细胞的数量可增加10倍，药物作用时间越长疗效越好[4]。经肝动脉灌注化疗使肝脏的药物浓度为全身的100-400倍，而腫瘤病灶的药物浓度高于正常肝组织5-20倍。此外，动脉内给药又可减少抗癌药物与血浆蛋白的结合，具有明显的区域优势，血药浓度明显高于静脉给药数倍[5]，由于同时进行碘油栓塞减缓局部血流，可以增加药物在肿瘤内停留时间，闭塞肿瘤的供血动脉，加速肿瘤缺血坏死，提高肿瘤治疗疗效。同时延长抗肿瘤药物和肿瘤细胞的接触时间，增加局部肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，克服其耐药性，避免或者减轻化疗药物的全身毒性反应，增加疗效。 本研究提示TACE聯合5-FU/CF静脉化疗治疗胃癌肝转移有效率为56%，而静脉化疗组有效率为34.8%，治疗组中位生存期为24月，对照组为16月，两组比较均有统计学意义（P<0.05）。TACE联合静脉化疗较全身静脉化疗能提高患者的有效率，延长生存期。本研究肝动脉局部化疗栓塞与全身静脉化疗相结合，对肝脏转移灶起一定化疗作用，又对胃及全身微小转移灶起到杀灭作用。但治疗组仍有一些患者治疗效果不理想，考虑可能与这些患者肝转移癌血供不丰富，碘油沉积不佳有关。治疗组主要的不良反应为肝动脉栓塞后综合征、骨髓抑制及消化道反应，经对症治疗后好转，两组比较无统计学意义。
综上所述，肝动脉化疗栓塞联合静脉化疗是治疗胃癌肝转移的有效治疗方法，能有效的控制肝转移癌，提高其有效率，延长生存期，且不良反应可以耐受，值得临床推广和应用。
参考文献
[1] Sugurdson ER，Ridge JA，Kemeny N，et al，Tumor and Liver drug uptake following hepatic artery and portal eininfusion in man.J Clin oncol，1967，5：1836-1840.
[2] Cho BC Kim JH，Kim CB，et al.Paclitaxel and Leucovorin-modulated infusioned 5-fluorouraci combination chemotherapy for metastatic gastric cancer.Oncol Rep，2006，15：621-627.
[3] Shi GF，Wang Q，Li ZG，et a1.Blood supply of liver metastatic tumors observed by both CT arterial portography via superior mesenterica arterial and multi-slice spiral CT perfusion imaging.Chinese Journal 0f Cancer，2007，26：1257-1262.
[4] 朱志东，蒲永东.胃左动脉区域灌注化疗治疗胃癌的药代动力学研究.中国普外基础与临床杂志，2001，1（8）：26-28.
[5] Maurer C A，Borner M，Buehler M W，et a1.Region Chemotherapy of Gastrointestinal Cancer.Dif Surg，1997，14（1）：9.