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摘要：前列素内环氧化物合成酶2（prostaglandin endoperoxide synthase2 PTGS2）在人类许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有高表达，能促进肿瘤血管生成，上皮细胞去分化，增强肿瘤细胞侵袭转移潜能、抑制细胞凋亡等生物过程。而全基因组关联研究发现单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism SNP）对临床多种疾病包括肿瘤的易感性和预后有重要意义。本文对单核苷酸多态性与食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等的关系进行综述。
关键词：PTGS2基因；单核苷酸多态性；预后
PTGS2基因是一种诱导性即刻反应基因，在正常生理状态下，大多数组织细胞不表达，但在炎症或肿瘤等病理反应发生过程中，受某些细胞因子、生长因子、炎性介质、促癌因子、缺氧、激素等刺激因素作用，其表达迅速上调，而PTGS2主要产物前列腺素具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、抑制免疫监视、促进血管生成等多种生物学活性。说明PTGS2在肿瘤的发生、发展过程中发挥着关键作用[1]。 在DNA序列的同一位点上，不同个体间存在的一个碱基的差异称为单核苷酸多态（SNP），在人群中这种变异的发生频率至少大于1%，是第三代多态性遗传标记。在人类遗传基因的各种差异，有90%都可归因于SNP所引起的基因变异。大多数SNPs对个体的表现型是无影响的.但是有的SNPs位于基因启动子中，导致基因转录活性的增强或减低，使该基因蛋白的表达量增加或减少，进一步影响其生物学活性.从而改变对特定环境或病因的反应敏感性。肿瘤已证实是多基因和某些环境因子累加作用所致，这些基因的SNP相互协同或拮抗可能是造成疾病
易感性及预后不同的重要原因之一。因此，对肿瘤相关调节通路的候选基因进行SNP的关联研究，无疑是肿瘤的诊断及治疗研究取得突破的希望所在。近年来的研究发现，PTGS2基因SNPs与肿瘤发生、发展密切相关，现本文对PTGS2启动子区的两个常见SNPs-765G>C、-1195G>A单核苷酸多态性与肿瘤相关性研究进展综述如下：
1.PTGS2基因单核苷酸多态性
PTGS2的表达与催化作用如何导致肿瘤形成的确切机制尚不十分清楚。目前已证实，PTGS2表达的调控主要在转录水平上，而在PTGS2启动子区存在多种增强子和转录调控元件，如：TATA box、CAAT /C/EBP结合位点、NF-КB/NF-IL-6结合位点、AP-2、SP 1、CRE等，调控PTGS2的表达。Szczeklik等[2]研究发现，PTGS2启动子区-765G>C多态性处于转录因子SP1结合位点，G>C突变破坏了SP1结合位点而形成了另一个转录因子E2F的结合位点，使PGs的生物合成增加。但是Papafili等[3]却研究发现-765G>C多态性位于SP1结合位点，存在-765C等位基因变异的质粒在细胞转录中可能通过破坏SP1结合位点使PTGS2基因表达下降30%。而PTGS2基因启动子区另一个多态性位点-1195G>A的功能性研究显示该位点多态性产生了一个新的c-Myb结合位点并且可以使PTGS2基因在HeLa细胞中的表达明显增强。这些研究表明PTGS2基因遗传多态性可能导致基因功能或其转录活性的改变，从而使得不同个体PTGS2表达水平及其对疾病的易感性及预后不同。
2. PTGS2基因单核苷酸多态性与肿瘤的关系
2.1 PTGS2基因单核苷酸多态性与肺癌
Bi Nan等[4] 对中国人群不可切除的局限进展期非小细胞肺癌患者与PTGS2基因多态性关系进行研究中，发现PTGS2基因-1195GA+GG基因型较AA基因型中位生存时间（20.2个月 VS 15.7个月，HR=0.58， 95%CI： 0.39-0.86；P=0.006）和无进展生存时间（11.9个月 VS 9.5个月，HR=0.66， 95%CI： 0.45-0.97；P=0.034）都明显延长；且在COX多因素风险模型分析中，-1195 G>A基因多态性经过临床病理校正后可作为一个与总生存相关的独立因素，而-765G>C未发现与肺癌预后有显著影响。
与此相反，Liu 等[5]研究发现-1195G>A单核苷酸多态性对台湾与丹麦人群的肺癌患病风险均无显著相关性。
2.3 PTGS2基因单核苷酸多态性与胃癌
一项PTGS2基因多态性与胃癌易感性关联的meta分析结果显示：携带-765C、-1195A等位基因可增加胃癌患病风险（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05；OR：1.58，95%CI：1.05-2.38，P=0.03）。Zhang Xuemei等[6] 在以中国人群为研究对象的病理-对照结果发现与-765GG基因型比较，-765GC基因型患胃癌的风险显著增加（OR=2.06，95%CI：1.29-3.29）；-1195AA基因型患者较-1195GG基因型患者显著增加胃癌的发病风险（OR=1.50，95%CI：1.05-2.13）。单体型分析显示： G-1195-G-765-AGly587Arg单体型（OR：1.71，95%CI：1.01-2.88）与A-1195-A-765-GGly587Arg（OR=2.49，95%CI：1.54-4.01）单体型发生胃癌的风险增高。而蒋国军等[7] 的病例组-对照研究却未发现-1195G>A单核苷酸多态性与胃癌患病风险相关。此外，在波兰人群中，Lifang Hou等[8]未发现-765G>C单核苷酸多态性与胃癌患病风险相关。
2.4 PTGS2基因单核苷酸多态性与结直肠癌
在中国人群中，Tan Wen等[9]研究显示，与-765GG比较，-765GC基因型患结肠癌的风险增加（OR = 1.73， 95% CI 1.23–2.43）；-1195GA和-1195AA基因型较-1195GG基因型也增加患结肠癌的风险（OR分别为1.24、1.77，95% CI分别为1.00–1.54、1.38–2.25）。而在荷兰人群中，Juli?t H Hoff等[10] 研究发现，携带-765GC基因型个体发生结肠癌的风险增加降低（OR=0.69，95%CI：0.49-0.97），-1195G>A 在病例组与对照组中发病风险无显著差异，但GG/AC单体型可减少发生结肠癌的风险。而Pereira，C等[11]对吸烟进行分层分析后所得的研究结果与以上研究均不相同，研究显示男性及曾经吸烟者携带-1195G 等位基因 （AG+GG） 增加结肠癌进展风险 （分别OR=2.58； 95% CI： 1.29-5.15；：OR： 10.3； 95% CI： 3.37-31.2）。而曾经吸烟的男性患者携带-1195G 等位基因结肠癌发病风险增加9倍（95% CI： 2.94-27.6）； 未发现-765G>C单核苷酸多态性与结肠癌患病风险相关。之前国内外关于PTGS2单核苷酸多态性与结直肠癌的关系的多项研究也未发现-765G>C与结直肠癌发病风险有直接关系。 2.5 PTGS2基因单核苷酸多态性与乳腺癌
Juliana S等研究巴西国家癌症研究所606位乳腺癌女性PTGS2基因单核苷酸多态性与乳腺癌预后的关系时，发现-765GC基因型和CC基因型在组织学表达ER（-）、PR（-）、HER2阳性患者的表达（分别为OR=1.75，95% CI：1.15-2.57，P=0.005；OR=1.56，95% CI：1.09-2.22，P=0.010；OR=1.80，95% CI：1.04-3.13，P=0.025）均高于携带-765GG基因型的患者；而携带-1195位点G等位基因（AG+GG）是一种保护性因素，在组织学ER（-）组表达降低（OR=0.57，95% CI：0.33-0.98，P=0.03）。提示携带-765 C等位基因或-1195 G等位基因对乳腺癌患者的预后有一定的预测作用。而其他如Piranda等[12]在研究巴西和中国人群时，均未发现-765G>C或-1195G>A单核苷酸多态性与乳腺癌患病风险相关。但Gao等研究单倍体分析显示A一1195-A-765-T8473 单倍体型增加个体乳腺癌患病风险（OR=9.16，95% CI：1.14-73.51）。
2.6 PTGS2基因单核苷酸多态性与肝癌
许东奎等[13]研究中国人群PTGS2启动子区SNP位点，与原发性肝癌遗传易感性的关系发现，-1195AA和-765GC基因型与肝癌风险增高相关，OR值分别为1.57（95%CI：1.01-2.44）和2.89（95%CI：1.65-5.08）；单体型分析显示：与A一1290-G-ll95-G-765相比较，含有-1195A等位基因的A一1290-A-ll95-G-765和A一1290-A-ll95-C-765两种单体型发生肝癌的相对风险增高，OR值分别为1.27（95%CI：1.01-1.60）和7.95（95%CI：1.76-36.02）。同时包含-1195A等位基因和-765C等位基因的单体型发生肝癌的OR值较高。另一项在中国湖北汉族人群关于-1195A>G与乙型肝炎相关性肝细胞性肝癌的关系的病例-对照研究发现，携带-1195A等位基因的HBV感染者可增加患肝细胞性肝癌的风险 （OR=0.72； 95% CI：0.548–0.946）。最近Chang等报道在台湾人群中，PTGS2-1195G>A及-765G>C单核苷酸多态性与肝细胞性肝癌无关[14]。
3、小结
国内外大量研究发现PTGS2基因单核苷酸多态性与多种肿瘤发生发展密切相关，但是结果不能统一。可能是由于1.种族差异的遗传背景和环境因素的影响；2.癌症是一种多基因复杂疾病，可能存在一些未被识别但同样参与了癌症的发生发展的基因，与PTGS2基因共同作用；3.其他因素作为混杂因子如吸烟、酒精摄入、非甾体抗炎药等，与PTGS2基因-1195G>A、-765G>C多态性存在交互作用；4.还有实验设计不恰当、选择偏倚等都会影响了结果的判断。
PTGS2基因单核苷酸多态性在肿瘤发生、发展中起作用的具体途径、表达调控和临床应用等方面尚需大样本、多中心及多个基因多态性位点联合研究，结合科学合理的研究设计及统计学分析。进一步阐述PTGS2基因单核苷酸多态性促进肿瘤发生发展的机制及与肿瘤易感性及预后的关系，对肿瘤的诊断、治疗、靶向药物的研究及筛选肿瘤高危易感及预后不良的人群有重要意义。
参考文献
[1] Trifan， OC and Hla， T， Cyclooxygenase-2 modulates cellular growth and promotes tumorigenesis. Journal of cellular and molecular medicine， 2007. 7（3）：207-222.
[2] Szczeklik， W， Sanak， M. and Szczeklik， A， Functional effects and gender association of COX-2 gene polymorphism G-765 C in bronchial asthma. Journal of allergy and clinical immunology， 2004. 114（2）：248-253.
[3] Papafili， Anastasia， Hill， Michael R， Brull， David J， et al. Common promoter variant in cyclooxygenase-2 represses gene expression evidence of role in acute-phase inflammatory response. Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology， 2002. 22（10）：1631-1636.
[4] Bi， N， Yang， M， Zhang， L， et al. Cyclooxygenase-2 genetic variants are associated with survival in unresectable locally advanced non-small cell lung cancer， in Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research2010. 2383-2390.
[5] Liu， C.J， Hsia， T.E.C， Wang， R.O.U.F.E.N， et al. Interaction of cyclooxygenase 2 genotype and smoking habit in Taiwanese lung cancer patients. Anticancer research， 2010. 30（4）： 1195-1199. [6] Zhang， X.M， Zhong， R， Liu， L， et al. Smoking and COX-2 functional polymorphisms interact to increase the risk of gastric cardia adenocarcinoma in Chinese population. PloS one， 2011. 6（7）： 21894.
[7] 蒋国军， 王洪敏， 周炎等. 环氧化酶-2 基因多态性与胃癌易感性的关联研究. 南京医科大学学报： 自然科学版， 2007. 27（8）：890-894.
[8] HOU， L， GRILLO， P， ZHU， Z.Z， et al. COX1 and COX2 polymorphisms and gastric cancer risk in a Polish population. Anticancer research， 2007. 27（6C）：4243-4247.
[9] Tan， W， Wu， J， Zhang， X， et al. Associations of functional polymorphisms in cyclooxygenase-2 and platelet 12-lipoxygenase with risk of occurrence and advanced disease status of colorectal cancer. Carcinogenesis， 2007. 28（6）：1197-1201.
[10] Hoff， Juli?t- H， COX-2 polymorphisms-765G→C and -1195A→G and colorectal cancer risk. World Journal of Gastroenterology， 2009. 15（36）：4561.
[11] Pereira， C， Pimentel-Nunes， P， Brandao， C， et al. COX-2 polymorphisms and colorectal cancer risk： a strategy for chemoprevention. European journal of gastroenterology & hepatology， 2010. 22（5）：607-613.
[12] Piranda， D. N， Festa-Vasconcellos， J. S， Amaral， L. M， et al. Polymorphisms in regulatory regions of cyclooxygenase-2 gene and breast cancer risk in Brazilians： a case-control study. BMC cancer， 2010. 10： 613.
[13] 许东奎， 张雪梅， 赵平等. COX-2 基因启动子区单核苷酸多态与肝癌遗传易感性的关系. 中华肝胆外科杂志， 2009. 14（12）： 840-843.
[14] Chang， W.S， Yang， M.D， Tsai， C.W， et al. Association of Cyclooxygenase 2 Single-Nucleotide Polymorphisms and Hepatocellular Carcinoma in Taiwan. Chinese Journal of Physiology， 2012. 55（1）： 1-7.
1、 作者简介：李永强，男，副主任医师，硕士学位，硕士生导师，主要从事肿瘤内科的临床诊治和研究工作
2、本文为广西卫生厅重点科研课题相关论文。前列腺素内过氧化物合成酶2基因单核苷酸多态性与原发性肝癌预后关系研究，2008年07月至2011年07月。 合同编号 重200869
关键词：PTGS2基因；单核苷酸多态性；预后
PTGS2基因是一种诱导性即刻反应基因，在正常生理状态下，大多数组织细胞不表达，但在炎症或肿瘤等病理反应发生过程中，受某些细胞因子、生长因子、炎性介质、促癌因子、缺氧、激素等刺激因素作用，其表达迅速上调，而PTGS2主要产物前列腺素具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、抑制免疫监视、促进血管生成等多种生物学活性。说明PTGS2在肿瘤的发生、发展过程中发挥着关键作用[1]。 在DNA序列的同一位点上，不同个体间存在的一个碱基的差异称为单核苷酸多态（SNP），在人群中这种变异的发生频率至少大于1%，是第三代多态性遗传标记。在人类遗传基因的各种差异，有90%都可归因于SNP所引起的基因变异。大多数SNPs对个体的表现型是无影响的.但是有的SNPs位于基因启动子中，导致基因转录活性的增强或减低，使该基因蛋白的表达量增加或减少，进一步影响其生物学活性.从而改变对特定环境或病因的反应敏感性。肿瘤已证实是多基因和某些环境因子累加作用所致，这些基因的SNP相互协同或拮抗可能是造成疾病
易感性及预后不同的重要原因之一。因此，对肿瘤相关调节通路的候选基因进行SNP的关联研究，无疑是肿瘤的诊断及治疗研究取得突破的希望所在。近年来的研究发现，PTGS2基因SNPs与肿瘤发生、发展密切相关，现本文对PTGS2启动子区的两个常见SNPs-765G>C、-1195G>A单核苷酸多态性与肿瘤相关性研究进展综述如下：
1.PTGS2基因单核苷酸多态性
PTGS2的表达与催化作用如何导致肿瘤形成的确切机制尚不十分清楚。目前已证实，PTGS2表达的调控主要在转录水平上，而在PTGS2启动子区存在多种增强子和转录调控元件，如：TATA box、CAAT /C/EBP结合位点、NF-КB/NF-IL-6结合位点、AP-2、SP 1、CRE等，调控PTGS2的表达。Szczeklik等[2]研究发现，PTGS2启动子区-765G>C多态性处于转录因子SP1结合位点，G>C突变破坏了SP1结合位点而形成了另一个转录因子E2F的结合位点，使PGs的生物合成增加。但是Papafili等[3]却研究发现-765G>C多态性位于SP1结合位点，存在-765C等位基因变异的质粒在细胞转录中可能通过破坏SP1结合位点使PTGS2基因表达下降30%。而PTGS2基因启动子区另一个多态性位点-1195G>A的功能性研究显示该位点多态性产生了一个新的c-Myb结合位点并且可以使PTGS2基因在HeLa细胞中的表达明显增强。这些研究表明PTGS2基因遗传多态性可能导致基因功能或其转录活性的改变，从而使得不同个体PTGS2表达水平及其对疾病的易感性及预后不同。
2. PTGS2基因单核苷酸多态性与肿瘤的关系
2.1 PTGS2基因单核苷酸多态性与肺癌
Bi Nan等[4] 对中国人群不可切除的局限进展期非小细胞肺癌患者与PTGS2基因多态性关系进行研究中，发现PTGS2基因-1195GA+GG基因型较AA基因型中位生存时间（20.2个月 VS 15.7个月，HR=0.58， 95%CI： 0.39-0.86；P=0.006）和无进展生存时间（11.9个月 VS 9.5个月，HR=0.66， 95%CI： 0.45-0.97；P=0.034）都明显延长；且在COX多因素风险模型分析中，-1195 G>A基因多态性经过临床病理校正后可作为一个与总生存相关的独立因素，而-765G>C未发现与肺癌预后有显著影响。
与此相反，Liu 等[5]研究发现-1195G>A单核苷酸多态性对台湾与丹麦人群的肺癌患病风险均无显著相关性。
2.3 PTGS2基因单核苷酸多态性与胃癌
一项PTGS2基因多态性与胃癌易感性关联的meta分析结果显示：携带-765C、-1195A等位基因可增加胃癌患病风险（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05；OR：1.58，95%CI：1.05-2.38，P=0.03）。Zhang Xuemei等[6] 在以中国人群为研究对象的病理-对照结果发现与-765GG基因型比较，-765GC基因型患胃癌的风险显著增加（OR=2.06，95%CI：1.29-3.29）；-1195AA基因型患者较-1195GG基因型患者显著增加胃癌的发病风险（OR=1.50，95%CI：1.05-2.13）。单体型分析显示： G-1195-G-765-AGly587Arg单体型（OR：1.71，95%CI：1.01-2.88）与A-1195-A-765-GGly587Arg（OR=2.49，95%CI：1.54-4.01）单体型发生胃癌的风险增高。而蒋国军等[7] 的病例组-对照研究却未发现-1195G>A单核苷酸多态性与胃癌患病风险相关。此外，在波兰人群中，Lifang Hou等[8]未发现-765G>C单核苷酸多态性与胃癌患病风险相关。
2.4 PTGS2基因单核苷酸多态性与结直肠癌
在中国人群中，Tan Wen等[9]研究显示，与-765GG比较，-765GC基因型患结肠癌的风险增加（OR = 1.73， 95% CI 1.23–2.43）；-1195GA和-1195AA基因型较-1195GG基因型也增加患结肠癌的风险（OR分别为1.24、1.77，95% CI分别为1.00–1.54、1.38–2.25）。而在荷兰人群中，Juli?t H Hoff等[10] 研究发现，携带-765GC基因型个体发生结肠癌的风险增加降低（OR=0.69，95%CI：0.49-0.97），-1195G>A 在病例组与对照组中发病风险无显著差异，但GG/AC单体型可减少发生结肠癌的风险。而Pereira，C等[11]对吸烟进行分层分析后所得的研究结果与以上研究均不相同，研究显示男性及曾经吸烟者携带-1195G 等位基因 （AG+GG） 增加结肠癌进展风险 （分别OR=2.58； 95% CI： 1.29-5.15；：OR： 10.3； 95% CI： 3.37-31.2）。而曾经吸烟的男性患者携带-1195G 等位基因结肠癌发病风险增加9倍（95% CI： 2.94-27.6）； 未发现-765G>C单核苷酸多态性与结肠癌患病风险相关。之前国内外关于PTGS2单核苷酸多态性与结直肠癌的关系的多项研究也未发现-765G>C与结直肠癌发病风险有直接关系。 2.5 PTGS2基因单核苷酸多态性与乳腺癌
Juliana S等研究巴西国家癌症研究所606位乳腺癌女性PTGS2基因单核苷酸多态性与乳腺癌预后的关系时，发现-765GC基因型和CC基因型在组织学表达ER（-）、PR（-）、HER2阳性患者的表达（分别为OR=1.75，95% CI：1.15-2.57，P=0.005；OR=1.56，95% CI：1.09-2.22，P=0.010；OR=1.80，95% CI：1.04-3.13，P=0.025）均高于携带-765GG基因型的患者；而携带-1195位点G等位基因（AG+GG）是一种保护性因素，在组织学ER（-）组表达降低（OR=0.57，95% CI：0.33-0.98，P=0.03）。提示携带-765 C等位基因或-1195 G等位基因对乳腺癌患者的预后有一定的预测作用。而其他如Piranda等[12]在研究巴西和中国人群时，均未发现-765G>C或-1195G>A单核苷酸多态性与乳腺癌患病风险相关。但Gao等研究单倍体分析显示A一1195-A-765-T8473 单倍体型增加个体乳腺癌患病风险（OR=9.16，95% CI：1.14-73.51）。
2.6 PTGS2基因单核苷酸多态性与肝癌
许东奎等[13]研究中国人群PTGS2启动子区SNP位点，与原发性肝癌遗传易感性的关系发现，-1195AA和-765GC基因型与肝癌风险增高相关，OR值分别为1.57（95%CI：1.01-2.44）和2.89（95%CI：1.65-5.08）；单体型分析显示：与A一1290-G-ll95-G-765相比较，含有-1195A等位基因的A一1290-A-ll95-G-765和A一1290-A-ll95-C-765两种单体型发生肝癌的相对风险增高，OR值分别为1.27（95%CI：1.01-1.60）和7.95（95%CI：1.76-36.02）。同时包含-1195A等位基因和-765C等位基因的单体型发生肝癌的OR值较高。另一项在中国湖北汉族人群关于-1195A>G与乙型肝炎相关性肝细胞性肝癌的关系的病例-对照研究发现，携带-1195A等位基因的HBV感染者可增加患肝细胞性肝癌的风险 （OR=0.72； 95% CI：0.548–0.946）。最近Chang等报道在台湾人群中，PTGS2-1195G>A及-765G>C单核苷酸多态性与肝细胞性肝癌无关[14]。
3、小结
国内外大量研究发现PTGS2基因单核苷酸多态性与多种肿瘤发生发展密切相关，但是结果不能统一。可能是由于1.种族差异的遗传背景和环境因素的影响；2.癌症是一种多基因复杂疾病，可能存在一些未被识别但同样参与了癌症的发生发展的基因，与PTGS2基因共同作用；3.其他因素作为混杂因子如吸烟、酒精摄入、非甾体抗炎药等，与PTGS2基因-1195G>A、-765G>C多态性存在交互作用；4.还有实验设计不恰当、选择偏倚等都会影响了结果的判断。
PTGS2基因单核苷酸多态性在肿瘤发生、发展中起作用的具体途径、表达调控和临床应用等方面尚需大样本、多中心及多个基因多态性位点联合研究，结合科学合理的研究设计及统计学分析。进一步阐述PTGS2基因单核苷酸多态性促进肿瘤发生发展的机制及与肿瘤易感性及预后的关系，对肿瘤的诊断、治疗、靶向药物的研究及筛选肿瘤高危易感及预后不良的人群有重要意义。
参考文献
[1] Trifan， OC and Hla， T， Cyclooxygenase-2 modulates cellular growth and promotes tumorigenesis. Journal of cellular and molecular medicine， 2007. 7（3）：207-222.
[2] Szczeklik， W， Sanak， M. and Szczeklik， A， Functional effects and gender association of COX-2 gene polymorphism G-765 C in bronchial asthma. Journal of allergy and clinical immunology， 2004. 114（2）：248-253.
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1、 作者简介：李永强，男，副主任医师，硕士学位，硕士生导师，主要从事肿瘤内科的临床诊治和研究工作
2、本文为广西卫生厅重点科研课题相关论文。前列腺素内过氧化物合成酶2基因单核苷酸多态性与原发性肝癌预后关系研究，2008年07月至2011年07月。 合同编号 重200869