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【摘要】目的探讨CAG预激方案治疗急性髓细胞白血病（AML）的临床疗效及不良反应。方法18例AML患者（包括初治和难治或复发性），接受CAG方案治疗，2个疗程后评价治疗结果。结果18例患者中完全缓解（CR）9例，部分缓解（PR）4例，总有效率72.2%。患者不良反应主要为骨髓抑制，无严重的非血液系统不良反应。结论CAG方案治疗AML安全有效。
【关键词】CAG方案；急性髓细胞白血病；骨髓抑制
虽然目前初诊急性髓细胞白血病（AML）患者行经典化疗方案可以达到60%-80%的完全缓解率（CR）[1]，但对于老年患者、复发/难治、继发性AML及低增生性AML，常规化疗往往不能取得令人满意治疗结果或患者难以耐受。在这些患者使用常规化疗，由于患者的状态欠佳、多个器官功能障碍，以及治疗相关性毒性较高，这样往往容易导致较高的早期死亡率[2]。针对AML患者的治疗，新型制剂和方案正在不断的被开发使用[1-3]，包括CAG预激方案[4]。我院采用CAG方案治疗18例AML患者，取得较好疗效，报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料2010年3月——2013年2月的18例住院患者，其中男11例，女7例，中位年龄61（35-82）岁。所有患者均符合WHO造血和淋巴系统肿瘤诊断标准，按MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）分型诊断；。18例患者中8例为初治，10例为复发或难治性AML。M1型1例，M2型9例，M4型2例，M5型6例。
1.2治疗方案粒细胞集落刺激因子因子（G-CSF）200μg·m-2·d-1皮下注射，第1-14d；阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2·d-1，皮下注射，q12h，1-14d；阿柔比星（ACR）14mg·m-2·d-1，1-4d，静脉滴注。WBC>20×109/L时停用G-CSF若WBC<4×109/L后再用。治疗期间常规监测血常规、肝肾功能等相关临床指标。观察患者胃肠道反应、体温变化及有无感染出血等。化疗期间，给予患者镇吐、保肝及补液等支持治疗，有感染者给予广谱抗生素，血红蛋白≤65g/L或感心慌、明显乏力时，予以红细胞悬液，血小板≤10×109/L或有出血表现时予以血小板悬液。
1.3疗效判定参照《血液病诊断和疗效标准》，将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），按照CR+PR计算总有效率。不良反应则按照WHO标准。
3讨论
CAG方案最初于1995年由Yamada等[4]应用在复发AML患者的治疗，取得较为满意的治疗效果，该方案由G-CSF联合低剂量的Ara-C及阿柔比星组成。随后，1999年Amuguleng等在体外药物试验研究中发现预激方案中G-CSF能有效地增强小剂量Ara-C对髓系白血病细胞的诱导凋亡作用；2000年日本学者Katagiri等提出G-CSF联合小剂量Ara-C能够体外诱导髓系白血病细胞的分化。同年，日本学者提出阿柔比星同Ara-C一样在低浓度时具有诱导分化作用。该方案的主要优点在于3种药物在细胞动力学上的合理组成及其副作用轻。阿柔比星是种低聚糖蒽环类抗肿瘤抗生素，能够嵌入肿瘤细胞DNA并与拓扑异构酶I和II作用，抑制DNA的復制及修复[5]。阿柔比星与柔红霉素及多柔比星相比心脏毒性较轻[6]。应用CAG方案治疗的原理包括[7]：①G-CSF能够促进Ara-C和蒽环类抗生素介导的对AML细胞和AML前体细胞（CFU-AML）的细胞毒性，其可能是促使G0期AML细胞进入细胞周期。②延长暴露在低剂量Ara-C和G-CSF中能够引起对CFU-AML细胞的优先杀伤。③阿柔比星对多药耐药基因肿瘤细胞有效。④CAG方案能够抑制CFU-AML及血病干细胞的自我更新。目前CAG方案已国内和日本被广泛应用于复发难治性白血病、低增生性白血病及MDS转化白血病患者的治疗。
CAG方案对初治AML的研究显示，CR率为77%，同时研究提示CAG方案同标准DA方案相比疗效相仿，但化疗相关毒副反应较DA方案轻[8]。CAG方案对难治或复发性AML研究结果显示总有效率为60%，主要不良反应为骨髓抑制、继发感染，其它非血液学不良反应较轻，患者多能耐受[9]。本研究发现CAG方案在AML中总有效率达72.2%（包括初治和难治或复发型），研究结果与国内类似研究相仿。此外，本研究中还包括10例难治/复发AML患者，6例患者治疗有效（CR4例，PR2例），有效率达60%。目前复发/难治AML缓解率仍较低，针对这类白血病患者尚无统一的诱导缓解方案，临床多采用首次诱导方案、含大剂量阿糖胞苷方案等，但大剂量化疗会显著增加血液学毒性，此外严重的感染甚至脏器功能衰竭风险明显增加，对于化疗次数多和年龄大的患者尤为不利。国内葛健等[10]应用CAG方案治疗28例难治/复发急性髓系白血病患者，其中13例获得CR，5例获得PR，总有效率达64.29%，研究结果与本研究相仿。上述结果提示CAG方案为难治/复发AML患者一个有效治疗选择之一。本研究中>70岁7例，4例CR（57.1%），PR1例（14.3%），在>70岁患者中总有效率达71.4%，且所有患者均能耐受化疗，无1例死于化疗相关毒副作用。刘静等[11]应用CAG方案治疗30例老年急性髓系白血病患者，其中16例获得CR，5例获得PR，总有效率70%。上述结果提示对于老年AML的治疗，CAG方案不失为较为安全有效治疗方案之一，但因本次研究样本总量较少，尚有待进一步扩大样本量加以证实。
本研究中治疗相关不良反应相较其他传统急性髓系白血病治疗方案无明显增加，主要为骨髓抑制及继发感染。所有患者（包括年龄>70岁患者）治疗过程中非血液学毒性较轻，均未发生明显肝肾功能及心脏功能损伤，提示CAG方案治疗AML较为安全，多数患者可以较好耐受，对于老年患者亦适用。
综上所述，CAG方案适用于急性髓系白血病的治疗，尤其对于复发/难治急性白血病患者疗效确切、不良反应相对较轻，值得临床推广应用。 参考文献
[1]Zhu X，Ma Y，Liu D.Novel agents and regimens for acute myeloid leukemia：2009 ASH annual meeting highlights [J].J Hematol Oncol， 2010，3：17.
[2]Juliusson G，Antunovic P，Derolf A，et al.Age and acute myeloid leukemia：real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry [J].Blood， 2009，113（18）：4179-4187.
[3]Fernandez HF，Sun Z，Yao X，et al.Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia [J].N Engl J Med， 2009，361（13）：1249-59.
[4]Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study [J].Leukemia， 1995，9（1）：10-14.
[5]Hajji N，Mateos S，Pastor N，et al.Induction of genotoxic and cytotoxic damage by aclarubicin，a dual topoisomerase inhibitor [J].Mutat Res， 2005，583（1）：26-35.
[6]Minotti G，Menna P，Salvatorelli E，et al.Anthracyclines：molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity [J].Pharmacol Rev， 2004，56（2）：185-229.
[7]Wei G，Ni W，Chiao JW，et al.A meta-analysis of CAG（cytarabine，aclarubicin，G-CSF）regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J].J Hematol Oncol， 2011，4：46.
[8]沈莉菁，陈芳源，韩洁英，等.CAG方案治疗初治急性髓系白血病的疗效观察[J].临床血液學杂志，2004，17（6）：355-357.
[9]刘传芳，侯明，陈学良，等.CAG方案治疗复发难治急性髓系白血病[J].中华血液学杂志，2004，25（6）：384.
[10]葛健，曾庆曙，杨明珍，等.CAG与FLAG方案治疗难治或复发急性髓系白血病的疗效初步研究[J].安徽医学，2012，33（3）：268-269.
[11]刘静.CAG方案治疗老年急性髓系白血病30例临床观察[J].中国现代医生，2012，50（5）：120-121.
【关键词】CAG方案；急性髓细胞白血病；骨髓抑制
虽然目前初诊急性髓细胞白血病（AML）患者行经典化疗方案可以达到60%-80%的完全缓解率（CR）[1]，但对于老年患者、复发/难治、继发性AML及低增生性AML，常规化疗往往不能取得令人满意治疗结果或患者难以耐受。在这些患者使用常规化疗，由于患者的状态欠佳、多个器官功能障碍，以及治疗相关性毒性较高，这样往往容易导致较高的早期死亡率[2]。针对AML患者的治疗，新型制剂和方案正在不断的被开发使用[1-3]，包括CAG预激方案[4]。我院采用CAG方案治疗18例AML患者，取得较好疗效，报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料2010年3月——2013年2月的18例住院患者，其中男11例，女7例，中位年龄61（35-82）岁。所有患者均符合WHO造血和淋巴系统肿瘤诊断标准，按MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）分型诊断；。18例患者中8例为初治，10例为复发或难治性AML。M1型1例，M2型9例，M4型2例，M5型6例。
1.2治疗方案粒细胞集落刺激因子因子（G-CSF）200μg·m-2·d-1皮下注射，第1-14d；阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2·d-1，皮下注射，q12h，1-14d；阿柔比星（ACR）14mg·m-2·d-1，1-4d，静脉滴注。WBC>20×109/L时停用G-CSF若WBC<4×109/L后再用。治疗期间常规监测血常规、肝肾功能等相关临床指标。观察患者胃肠道反应、体温变化及有无感染出血等。化疗期间，给予患者镇吐、保肝及补液等支持治疗，有感染者给予广谱抗生素，血红蛋白≤65g/L或感心慌、明显乏力时，予以红细胞悬液，血小板≤10×109/L或有出血表现时予以血小板悬液。
1.3疗效判定参照《血液病诊断和疗效标准》，将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），按照CR+PR计算总有效率。不良反应则按照WHO标准。
3讨论
CAG方案最初于1995年由Yamada等[4]应用在复发AML患者的治疗，取得较为满意的治疗效果，该方案由G-CSF联合低剂量的Ara-C及阿柔比星组成。随后，1999年Amuguleng等在体外药物试验研究中发现预激方案中G-CSF能有效地增强小剂量Ara-C对髓系白血病细胞的诱导凋亡作用；2000年日本学者Katagiri等提出G-CSF联合小剂量Ara-C能够体外诱导髓系白血病细胞的分化。同年，日本学者提出阿柔比星同Ara-C一样在低浓度时具有诱导分化作用。该方案的主要优点在于3种药物在细胞动力学上的合理组成及其副作用轻。阿柔比星是种低聚糖蒽环类抗肿瘤抗生素，能够嵌入肿瘤细胞DNA并与拓扑异构酶I和II作用，抑制DNA的復制及修复[5]。阿柔比星与柔红霉素及多柔比星相比心脏毒性较轻[6]。应用CAG方案治疗的原理包括[7]：①G-CSF能够促进Ara-C和蒽环类抗生素介导的对AML细胞和AML前体细胞（CFU-AML）的细胞毒性，其可能是促使G0期AML细胞进入细胞周期。②延长暴露在低剂量Ara-C和G-CSF中能够引起对CFU-AML细胞的优先杀伤。③阿柔比星对多药耐药基因肿瘤细胞有效。④CAG方案能够抑制CFU-AML及血病干细胞的自我更新。目前CAG方案已国内和日本被广泛应用于复发难治性白血病、低增生性白血病及MDS转化白血病患者的治疗。
CAG方案对初治AML的研究显示，CR率为77%，同时研究提示CAG方案同标准DA方案相比疗效相仿，但化疗相关毒副反应较DA方案轻[8]。CAG方案对难治或复发性AML研究结果显示总有效率为60%，主要不良反应为骨髓抑制、继发感染，其它非血液学不良反应较轻，患者多能耐受[9]。本研究发现CAG方案在AML中总有效率达72.2%（包括初治和难治或复发型），研究结果与国内类似研究相仿。此外，本研究中还包括10例难治/复发AML患者，6例患者治疗有效（CR4例，PR2例），有效率达60%。目前复发/难治AML缓解率仍较低，针对这类白血病患者尚无统一的诱导缓解方案，临床多采用首次诱导方案、含大剂量阿糖胞苷方案等，但大剂量化疗会显著增加血液学毒性，此外严重的感染甚至脏器功能衰竭风险明显增加，对于化疗次数多和年龄大的患者尤为不利。国内葛健等[10]应用CAG方案治疗28例难治/复发急性髓系白血病患者，其中13例获得CR，5例获得PR，总有效率达64.29%，研究结果与本研究相仿。上述结果提示CAG方案为难治/复发AML患者一个有效治疗选择之一。本研究中>70岁7例，4例CR（57.1%），PR1例（14.3%），在>70岁患者中总有效率达71.4%，且所有患者均能耐受化疗，无1例死于化疗相关毒副作用。刘静等[11]应用CAG方案治疗30例老年急性髓系白血病患者，其中16例获得CR，5例获得PR，总有效率70%。上述结果提示对于老年AML的治疗，CAG方案不失为较为安全有效治疗方案之一，但因本次研究样本总量较少，尚有待进一步扩大样本量加以证实。
本研究中治疗相关不良反应相较其他传统急性髓系白血病治疗方案无明显增加，主要为骨髓抑制及继发感染。所有患者（包括年龄>70岁患者）治疗过程中非血液学毒性较轻，均未发生明显肝肾功能及心脏功能损伤，提示CAG方案治疗AML较为安全，多数患者可以较好耐受，对于老年患者亦适用。
综上所述，CAG方案适用于急性髓系白血病的治疗，尤其对于复发/难治急性白血病患者疗效确切、不良反应相对较轻，值得临床推广应用。 参考文献
[1]Zhu X，Ma Y，Liu D.Novel agents and regimens for acute myeloid leukemia：2009 ASH annual meeting highlights [J].J Hematol Oncol， 2010，3：17.
[2]Juliusson G，Antunovic P，Derolf A，et al.Age and acute myeloid leukemia：real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry [J].Blood， 2009，113（18）：4179-4187.
[3]Fernandez HF，Sun Z，Yao X，et al.Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia [J].N Engl J Med， 2009，361（13）：1249-59.
[4]Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study [J].Leukemia， 1995，9（1）：10-14.
[5]Hajji N，Mateos S，Pastor N，et al.Induction of genotoxic and cytotoxic damage by aclarubicin，a dual topoisomerase inhibitor [J].Mutat Res， 2005，583（1）：26-35.
[6]Minotti G，Menna P，Salvatorelli E，et al.Anthracyclines：molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity [J].Pharmacol Rev， 2004，56（2）：185-229.
[7]Wei G，Ni W，Chiao JW，et al.A meta-analysis of CAG（cytarabine，aclarubicin，G-CSF）regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J].J Hematol Oncol， 2011，4：46.
[8]沈莉菁，陈芳源，韩洁英，等.CAG方案治疗初治急性髓系白血病的疗效观察[J].临床血液學杂志，2004，17（6）：355-357.
[9]刘传芳，侯明，陈学良，等.CAG方案治疗复发难治急性髓系白血病[J].中华血液学杂志，2004，25（6）：384.
[10]葛健，曾庆曙，杨明珍，等.CAG与FLAG方案治疗难治或复发急性髓系白血病的疗效初步研究[J].安徽医学，2012，33（3）：268-269.
[11]刘静.CAG方案治疗老年急性髓系白血病30例临床观察[J].中国现代医生，2012，50（5）：120-121.