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[摘要]目的揭示颅脑损伤患者血清亲环素A水平检测的临床价值。方法选取100例重型颅脑损伤患者和100例健康体检者（对照组），采用ELISA法测定血清亲环素A、中枢神经特异性蛋白（S100B）、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平，采用格拉斯哥昏迷（GCS）评分评估患者伤情严重度，统计分析血清亲环素A水平与伤情严重度、上述指标血清水平、30天死亡、急性肺损伤、急性创伤性凝血病和急性进展性出血性脑损伤的关系。结果颅脑损伤患者血清亲环素A、S100B、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平较对照组显著升高（均P<0.01）。血清亲环素A水平与入院时GCS评分和上述指标血清水平显著相关性（均P<0.01）。血清亲环素A是颅脑损伤患者30天死亡、急性肺损伤、急性创伤性凝血病和急性进展性出血性脑损伤的独立预测因素（均P<0.05）。血清亲环素A水平的预测价值超过血清C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平（均P<0.05），而与入院时GCS评分和血清S100B水平相似（均P>0.05）。结论亲环素A参与颅脑损伤后继发性脑炎性损伤过程，其升高的水平与脑损伤严重度及预后密切相关。
[关键词]亲环素A;颅脑损伤;严重度;预后;炎症反应
中图分类号：R651.1+5
文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）01-0048-05
颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者住院期间急性肺损伤（acute lung injury，ALI）、急性创伤性凝血病（acute traumatic coagulopathy，ATC）和急性进展性出血性脑损伤 （acute progressive hemorrhagic brain injury，PHI）等主要不良事件的发生可明显增加患者死亡的风险[1]。格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）是常用的TBI傷情程度和预后的临床评价指标[2]。中枢神经系统特异性蛋白（S100B）外周血水平可较为准确地反映脑损伤程度[3]。脑损伤炎症反应标志物C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-a）和白介素-6（interlerkin-6，IL-6）参与了ALI、ATC和PHI的发生发展过程[4]。亲环素A（cyclophilin A，CypA）是一种小分子的可溶性蛋白，具有肽辅氨酰顺反异构酶活性，参与机体免疫调节、细胞生长、炎症反应和细胞凋亡等过程[5]。蛛网膜下腔出血、癫痫和TBI大鼠脑组织CypA分泌增加[6～8]。外周血中升高的CypA水平与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者临床严重度和30天神经功能不良预后相关[9]，也与TBI患者90天死亡和神经功能不良预后相关[10]。这些数据提示，CypA可能作为一种促炎因子对脑损伤具有较强的预后预测作用。本研究检测TBI患者血清CypA、S100B、CRP、TNF-a和IL-6水平，分析CypA水平与GCS评分、S100B、CRP、TNF-a和IL-6水平及30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的关系，旨在揭示CypA在脑损伤中的作用及其与TBI严重度和预后的关系。
1资料和方法
1.1一般资料：本研究分为脑外伤组和对照组。脑外伤组为2014年2月至2017年6月本院收治的重型TBI（GCS<9分）患者，共100例。男59例，女41例，年龄18～77岁，平均（38.49±15.02）岁。外伤到入院时间0.50～6.00h，平均（2.63±1.42）h;其中车祸58例，砸伤21例，摔伤14例，其他7例。闭合性颅脑损伤72例，开放性颅脑损伤28例。硬膜外血肿29例，硬膜下血肿40例，脑内血肿26例，颅底骨折27例，颅盖骨骨折48例，广泛性脑挫裂伤35例，颅内静脉窦损伤12例，蛛网膜下腔出血62例。入院时GCS评分3～8分，平均（5.66±5.70）分。环池消失34例，瞳孔散大32例，中线移位（>5mm）49例。急诊手术治疗65例。30天内死亡21例，ALI 27例，ATC 39例，PHI 31例。对照组为本院2016年6月至2017年6月健康体检者，共100例，年龄和性别与脑外伤组比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。所有研究对象均排除高血压病、肥胖症、糖尿病和高脂血症等心脑血管高危因素，既往头部外伤、脑出血、脑肿瘤和脑梗死等神经系统疾病;使用抗凝剂或抗小血板聚集药物，合并白血病、特发性血小板减少性紫癜、血友病等血液系统性疾病;近1个月内感染，恶性肿瘤，心肝肺肾等器官严重疾病史。脑外伤组同时排除其他部位严重外伤、原发性脑干损伤、年龄小于18岁和外伤到入院时间超过6小时。
1.2方法：对照组于体检时经肘静脉采集静脉血，脑外伤组患者在脑外伤后2.00～12.00h，平均（5.49±2.69）h经肘静脉采集静脉血，按照常规方法检测凝血功能及血常规，并按照试剂盒说明书在美国BIO-RAD Coda全自动酶免疫分析仪上检测血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平。
1.3临床诊断：ATC定义为活化部分凝血活酶时间>40s和/或国际标准化比值>1.2和/或血小板计数<120×109/L[11]。PHI是指经过再次头颅CT扫描或者手术证实，于伤后首次头颅CT扫描上所显示的血肿或脑挫伤等出血性病灶的扩大或新出现的出血性病灶[12]。当患者出现呼吸频数和/或呼吸窘迫，胸部X线检查显示双肺浸润阴影，肺毛细血管楔压≤18mmHg或临床上能排除心源性肺水肿，血氧分压/吸氧浓度的比值≤300mmHg时，可诊断ALI[13]。
1.4统计学处理：采用SPSS 19.0版统计软件对数据进行处理，使用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，因所有数据为非正态分布，以中位数（四分之一位数）表示。计数资料和计量资料组间比较分别采用χ2检验和Mann-Whitney U检验。血清CypA水平与脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的关系采用二分类Logistic回归分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析和比较入院时GCS评分及血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平对脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的预测价值，曲线下面积（area under curve，AUC）比较采用Z检验。血清CypA水平的相关性采用Spearman相关系数分析，P<0.05为差异具有统计学意义。 2结果
2.1两组血清标志物水平比较：脑外伤组血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著高于对照组（均P<0.01），见表1。
2.2脑外伤患者血清CypA水平的相关性分析：血清CypA水平与入院时GCS评分、血清S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平呈显著相关性（r=-0.69、0.59、0.50、0.45和0.42，均P<0.01）。
2.3脑外伤患者各亚组血清标志物水平的比较：脑外伤后30天死亡、ALI、ATC或PHI患者血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著高于脑外伤后30天生存或脑外伤后非ALI、ATC或PHI患者（均P<0.05），见表2。
2.4脑外伤患者血清CypA水平与临床不良预后的相关分析：以血清CypA水平>中位数（99.31ng/mL）为自变量，以脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI为因变量，单因素Logistic回归分析显示，血清CypA水平>99.31ng/mL与脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI显著相关，经多因素Logistic回归分析调整性别、年龄、入院时间、外伤形式、入院时GCS评分、瞳孔散大、环池消失、中线移位（>5mm）和急诊手术等因素后，血清CypA水平>99.31ng/mL仍是脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI的独立危险因素，见表3。
2.5脑外伤患者血清标志物水平对临床不良预后的预测价值分析：脑外伤患者入院时GCS评分、血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著预测脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生（均P<0.01），且血清CypA水平对上述预后不良因子的预测价值均显著超过血清CRP、TNF-α和IL-6水平（均P<0.05），而相似于入院时GCS评分和血清S100B水平（均P<0.05），见表4。
3讨论
重型TBI死亡率高，预后差。本研究报道的30天死亡率是21%，与既往研究报告的22.6%相符合[14]。重型TBI患者住院期间往往出现ALI、ATC和PHI，具有一定的发生率，本研究报道的发生率依次为27%、39%和31%，也与既往研究报道的28.4%、40.2%和32.4%相符合[14]。TBI可导致脑组织神经元细胞破坏，特异性蛋白通过破坏的血脑屏障渗透入外周血中，而外周血中这些蛋白水平的升高可反映脑组织的损伤程度，进而评估脑损伤临床严重度及预测临床预后，同时也可预测ALI、ATC和PHI的发生[3]。正如本研究所示，血清S100B水平在脑外伤后显著升高，而30天内死亡或ALI、ATC或PHI患者血清S100B水平升高尤为明顯。TBI除了引起脑组织的破坏外，也可诱发继发性脑损伤（secondary brain injury，SBI）。SBI是一个复制的病理生理过程，涉及细胞凋亡、炎症反应和氧化自由基反应等。TBI后神经胶质细胞可分泌大量的炎症因子，如CRP、TNF-α和IL-6等，这些炎症因子参与炎症反应，从而增加脑组织的损伤，造成ALI、ATC和PHI的发生发展，甚至造成患者死亡，也可通过破坏的血脑屏障渗透到外周血中，造成了外周血中炎症因子水平的升高[4]。本研究显示，血清CRP、TNF-α和IL-6水平在TBI后显著升高，而在30天内死亡、ALI、ATC或PHI患者中，这些因子的水平升高尤其明显。同时，ROC曲线也证实，入院时GCS评分、血清S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平对TBI患者30天内死亡、ALI、ATC或PHI的发生有良好的预测价值。综上所述，入院时GCS评分可作为TBI患者良好的临床严重度和预后评价指标[2]，血清S100B水平可作为一个较好的实验室指标来反映TBI后脑组织的损伤程度[3]，而CRP、TNF-α和IL-6可作为较好的炎症标志物来反映脑炎症反应的程度[4]。人类亲环素类型主要包括CypA、CypB、CypC、CypD、CypE、Cyp40和CypNK等16余种。CypA是最早发现也是研究最广泛的亲环素。CypA具有多种生物学功能，参与信号传导、细胞凋亡调节和蛋白质折叠催化等，是环孢素A的细胞内受体，介导环孢素A发挥免疫抑制作用[5]。最近的研究显示，CypA可调节机体免疫功能和炎性反应，在慢性阻塞性肺病、急性心肌梗死和心力衰竭等炎性相关性疾病中发挥重要的作用[15～17]。缺血、缺氧、炎症或氧化因子可刺激组织分泌和释放大量的CypA[18]。
在本研究中，TBI患者血清CypA水平较正常人群显著升高，且与血清CRP、TNF-α和IL-6水平呈正相关。这些数据提示，外伤性脑损伤可导致脑组织释放大量的CypA，从而可能参与继发性脑炎症反应。
已有研究显示，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血清CypA水平显著升高，其水平与世界神经外科医师联盟委员会蛛网膜下腔出血分级呈显著正相关性，也与患者30天神经功能不良预后显著相关[9]。2018年的临床研究发现，外周血中升高的CypA水平与TBI患者入院时GCS评分相关，是外伤后90天死亡和神经功能不良预后的独立危险因素[10]。本文研究数据显示，血清CypA水平对脑外伤后30天内死亡、ALI、ATC和PHI的预测价值与入院时GCS评分和血清S100B水平相似，而明显超过血清CRP、TNF-α和IL-6水平。这个研究结果说明，血清CypA可能对TBI有很强的预后预测能力。综上所述，CypA可能参与了外伤性脑损伤后炎症反应过程，而升高的血清CypA水平与TBI的伤情程度和临床预后密切相关，临床检测该指标可为TBI严重度评估和预后的早期预测提供实验室依据，指导临床治疗。
参考文献
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[18]Satoh K. Cyclophilin A in cardiovascular homeostasis and diseases[J]. Tohoku J Exp Med，2015，235（1）：1-15.（收稿日期：2018-7-27）
[关键词]亲环素A;颅脑损伤;严重度;预后;炎症反应
中图分类号：R651.1+5
文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）01-0048-05
颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者住院期间急性肺损伤（acute lung injury，ALI）、急性创伤性凝血病（acute traumatic coagulopathy，ATC）和急性进展性出血性脑损伤 （acute progressive hemorrhagic brain injury，PHI）等主要不良事件的发生可明显增加患者死亡的风险[1]。格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）是常用的TBI傷情程度和预后的临床评价指标[2]。中枢神经系统特异性蛋白（S100B）外周血水平可较为准确地反映脑损伤程度[3]。脑损伤炎症反应标志物C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-a）和白介素-6（interlerkin-6，IL-6）参与了ALI、ATC和PHI的发生发展过程[4]。亲环素A（cyclophilin A，CypA）是一种小分子的可溶性蛋白，具有肽辅氨酰顺反异构酶活性，参与机体免疫调节、细胞生长、炎症反应和细胞凋亡等过程[5]。蛛网膜下腔出血、癫痫和TBI大鼠脑组织CypA分泌增加[6～8]。外周血中升高的CypA水平与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者临床严重度和30天神经功能不良预后相关[9]，也与TBI患者90天死亡和神经功能不良预后相关[10]。这些数据提示，CypA可能作为一种促炎因子对脑损伤具有较强的预后预测作用。本研究检测TBI患者血清CypA、S100B、CRP、TNF-a和IL-6水平，分析CypA水平与GCS评分、S100B、CRP、TNF-a和IL-6水平及30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的关系，旨在揭示CypA在脑损伤中的作用及其与TBI严重度和预后的关系。
1资料和方法
1.1一般资料：本研究分为脑外伤组和对照组。脑外伤组为2014年2月至2017年6月本院收治的重型TBI（GCS<9分）患者，共100例。男59例，女41例，年龄18～77岁，平均（38.49±15.02）岁。外伤到入院时间0.50～6.00h，平均（2.63±1.42）h;其中车祸58例，砸伤21例，摔伤14例，其他7例。闭合性颅脑损伤72例，开放性颅脑损伤28例。硬膜外血肿29例，硬膜下血肿40例，脑内血肿26例，颅底骨折27例，颅盖骨骨折48例，广泛性脑挫裂伤35例，颅内静脉窦损伤12例，蛛网膜下腔出血62例。入院时GCS评分3～8分，平均（5.66±5.70）分。环池消失34例，瞳孔散大32例，中线移位（>5mm）49例。急诊手术治疗65例。30天内死亡21例，ALI 27例，ATC 39例，PHI 31例。对照组为本院2016年6月至2017年6月健康体检者，共100例，年龄和性别与脑外伤组比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。所有研究对象均排除高血压病、肥胖症、糖尿病和高脂血症等心脑血管高危因素，既往头部外伤、脑出血、脑肿瘤和脑梗死等神经系统疾病;使用抗凝剂或抗小血板聚集药物，合并白血病、特发性血小板减少性紫癜、血友病等血液系统性疾病;近1个月内感染，恶性肿瘤，心肝肺肾等器官严重疾病史。脑外伤组同时排除其他部位严重外伤、原发性脑干损伤、年龄小于18岁和外伤到入院时间超过6小时。
1.2方法：对照组于体检时经肘静脉采集静脉血，脑外伤组患者在脑外伤后2.00～12.00h，平均（5.49±2.69）h经肘静脉采集静脉血，按照常规方法检测凝血功能及血常规，并按照试剂盒说明书在美国BIO-RAD Coda全自动酶免疫分析仪上检测血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平。
1.3临床诊断：ATC定义为活化部分凝血活酶时间>40s和/或国际标准化比值>1.2和/或血小板计数<120×109/L[11]。PHI是指经过再次头颅CT扫描或者手术证实，于伤后首次头颅CT扫描上所显示的血肿或脑挫伤等出血性病灶的扩大或新出现的出血性病灶[12]。当患者出现呼吸频数和/或呼吸窘迫，胸部X线检查显示双肺浸润阴影，肺毛细血管楔压≤18mmHg或临床上能排除心源性肺水肿，血氧分压/吸氧浓度的比值≤300mmHg时，可诊断ALI[13]。
1.4统计学处理：采用SPSS 19.0版统计软件对数据进行处理，使用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，因所有数据为非正态分布，以中位数（四分之一位数）表示。计数资料和计量资料组间比较分别采用χ2检验和Mann-Whitney U检验。血清CypA水平与脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的关系采用二分类Logistic回归分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析和比较入院时GCS评分及血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平对脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生的预测价值，曲线下面积（area under curve，AUC）比较采用Z检验。血清CypA水平的相关性采用Spearman相关系数分析，P<0.05为差异具有统计学意义。 2结果
2.1两组血清标志物水平比较：脑外伤组血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著高于对照组（均P<0.01），见表1。
2.2脑外伤患者血清CypA水平的相关性分析：血清CypA水平与入院时GCS评分、血清S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平呈显著相关性（r=-0.69、0.59、0.50、0.45和0.42，均P<0.01）。
2.3脑外伤患者各亚组血清标志物水平的比较：脑外伤后30天死亡、ALI、ATC或PHI患者血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著高于脑外伤后30天生存或脑外伤后非ALI、ATC或PHI患者（均P<0.05），见表2。
2.4脑外伤患者血清CypA水平与临床不良预后的相关分析：以血清CypA水平>中位数（99.31ng/mL）为自变量，以脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI为因变量，单因素Logistic回归分析显示，血清CypA水平>99.31ng/mL与脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI显著相关，经多因素Logistic回归分析调整性别、年龄、入院时间、外伤形式、入院时GCS评分、瞳孔散大、环池消失、中线移位（>5mm）和急诊手术等因素后，血清CypA水平>99.31ng/mL仍是脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI的独立危险因素，见表3。
2.5脑外伤患者血清标志物水平对临床不良预后的预测价值分析：脑外伤患者入院时GCS评分、血清CypA、S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平均显著预测脑外伤后30天死亡、ALI、ATC和PHI发生（均P<0.01），且血清CypA水平对上述预后不良因子的预测价值均显著超过血清CRP、TNF-α和IL-6水平（均P<0.05），而相似于入院时GCS评分和血清S100B水平（均P<0.05），见表4。
3讨论
重型TBI死亡率高，预后差。本研究报道的30天死亡率是21%，与既往研究报告的22.6%相符合[14]。重型TBI患者住院期间往往出现ALI、ATC和PHI，具有一定的发生率，本研究报道的发生率依次为27%、39%和31%，也与既往研究报道的28.4%、40.2%和32.4%相符合[14]。TBI可导致脑组织神经元细胞破坏，特异性蛋白通过破坏的血脑屏障渗透入外周血中，而外周血中这些蛋白水平的升高可反映脑组织的损伤程度，进而评估脑损伤临床严重度及预测临床预后，同时也可预测ALI、ATC和PHI的发生[3]。正如本研究所示，血清S100B水平在脑外伤后显著升高，而30天内死亡或ALI、ATC或PHI患者血清S100B水平升高尤为明顯。TBI除了引起脑组织的破坏外，也可诱发继发性脑损伤（secondary brain injury，SBI）。SBI是一个复制的病理生理过程，涉及细胞凋亡、炎症反应和氧化自由基反应等。TBI后神经胶质细胞可分泌大量的炎症因子，如CRP、TNF-α和IL-6等，这些炎症因子参与炎症反应，从而增加脑组织的损伤，造成ALI、ATC和PHI的发生发展，甚至造成患者死亡，也可通过破坏的血脑屏障渗透到外周血中，造成了外周血中炎症因子水平的升高[4]。本研究显示，血清CRP、TNF-α和IL-6水平在TBI后显著升高，而在30天内死亡、ALI、ATC或PHI患者中，这些因子的水平升高尤其明显。同时，ROC曲线也证实，入院时GCS评分、血清S100B、CRP、TNF-α和IL-6水平对TBI患者30天内死亡、ALI、ATC或PHI的发生有良好的预测价值。综上所述，入院时GCS评分可作为TBI患者良好的临床严重度和预后评价指标[2]，血清S100B水平可作为一个较好的实验室指标来反映TBI后脑组织的损伤程度[3]，而CRP、TNF-α和IL-6可作为较好的炎症标志物来反映脑炎症反应的程度[4]。人类亲环素类型主要包括CypA、CypB、CypC、CypD、CypE、Cyp40和CypNK等16余种。CypA是最早发现也是研究最广泛的亲环素。CypA具有多种生物学功能，参与信号传导、细胞凋亡调节和蛋白质折叠催化等，是环孢素A的细胞内受体，介导环孢素A发挥免疫抑制作用[5]。最近的研究显示，CypA可调节机体免疫功能和炎性反应，在慢性阻塞性肺病、急性心肌梗死和心力衰竭等炎性相关性疾病中发挥重要的作用[15～17]。缺血、缺氧、炎症或氧化因子可刺激组织分泌和释放大量的CypA[18]。
在本研究中，TBI患者血清CypA水平较正常人群显著升高，且与血清CRP、TNF-α和IL-6水平呈正相关。这些数据提示，外伤性脑损伤可导致脑组织释放大量的CypA，从而可能参与继发性脑炎症反应。
已有研究显示，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血清CypA水平显著升高，其水平与世界神经外科医师联盟委员会蛛网膜下腔出血分级呈显著正相关性，也与患者30天神经功能不良预后显著相关[9]。2018年的临床研究发现，外周血中升高的CypA水平与TBI患者入院时GCS评分相关，是外伤后90天死亡和神经功能不良预后的独立危险因素[10]。本文研究数据显示，血清CypA水平对脑外伤后30天内死亡、ALI、ATC和PHI的预测价值与入院时GCS评分和血清S100B水平相似，而明显超过血清CRP、TNF-α和IL-6水平。这个研究结果说明，血清CypA可能对TBI有很强的预后预测能力。综上所述，CypA可能参与了外伤性脑损伤后炎症反应过程，而升高的血清CypA水平与TBI的伤情程度和临床预后密切相关，临床检测该指标可为TBI严重度评估和预后的早期预测提供实验室依据，指导临床治疗。
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