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摘要：近年来骨髓间充质干细胞（MSCs） 成为干细胞分化和细胞移植治疗研究的热门对象。MSCs 具有多向分化潜能， 能分化成神经元和神经胶质细胞等外胚层起源的细胞.许多学者将MSCs移植进一些中枢神经系统疾病动物模型中，，获得一些疗效，为中枢神经系统疾病的治疗探索一条新途径.因此，本文就骨髓间充质干细胞在神经系统损伤治疗的最新研究进展作如下综述。
关键词：一氧化碳中毒迟发型脑病；骨髓间充值干细胞；干细胞移植；脊髓损伤；神经系统变异疾病
中图分类号：R714.14+3 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）4-020-01
一.骨髓间充质干细胞体外离体培养转化为神经细胞的发现
发现骨髓基质细胞能够向神经细胞转化是一个偶然的过程。最早在1867年，Cohnheim﹙1﹚最早报道了骨髓造血干细胞具有造血以外的功能﹙1﹚.20世纪70年代中期，Friedenstein﹙2﹚等人发现在塑料培养皿中培养的贴壁的骨髓单个核细胞在一定条件下可分化为神经细胞，这种细胞具有多能分化性，被称为间充质干细胞﹙MSCs﹚.Eglitis等（3）研究成体动物的脑中的小胶质细胞，将有逆转录病毒基因标记或者雄性小鼠的骨髓通过尾静脉注射移植到雌性小鼠的体内，用原位杂交的方法发现3天后移植的骨髓细胞通过了血脑屏障出现在受体的脑中，并且数量不断增加，表达小胶质细胞的标志F4/80，受此启发，在接下来的几年中，将骨髓基质细胞移植到脑组织中的研究成为一个热点。
二.骨髓间充质细胞对神经损伤的修复
脊髓损伤后局部细胞的坏死，空洞形成，或瘫痕增生这些病理改变都会破坏脊髓的完整性，成为脊髓再生的障碍。人们自然想到植入组织团块来修复这些缺损。骨髓间充质干细胞的发现和成功分化为神经细胞，经系统疾病的移植治疗提供了“种子细胞”，其移植可能成为一种保护和促进损伤的中枢神经系统功能恢复的崭新治疗手段。
1. 脑损伤疾病
脑损伤疾病可分疾病性，创伤性和中毒性引起的，近年来开展的间充质细胞疗法已经成为治疗脑损伤疾病的新途径，Hoffer和Sinsond[4]等通过移植胚胎鼠脑组织到成体大鼠的脑组织，发现其运动和感觉功能明显改善和建立起着重要的作用。Zurita[5]等发现BMSCs在移植治疗脑损伤的模型试验中，BMSCs可以修复损伤的脑组织和脑血管使脑损伤得以改善。与此同时在脑疾病方面也有着重要的治疗作用，例如在治疗脑疾病患者的研究进展中，Brali[6]等发现BMSCs移植在治疗脑卒，帕金森氏病，多发性脑硬化等有着重要的作用，研究表明BMSCs干细胞痛过静脉移植能迁移到大脑病变侧神经的坏死区，存活8周，并转分化为神经干细胞，免疫荧光表示可在病变侧脑室下区，海马齿状回，病变区可检测到HNA﹢细胞，结果提示骨髓间充质干细胞在坏死的脑组织区可以再生分化修复病变区，为脑疾病的治疗开拓了新进展。对通过其中一氧化碳中毒迟发型脑病有着广泛的研究，国内外多采用药物治疗以及高压氧舱治疗一氧化碳中毒迟发型脑病，但是存在疗程长，见效慢，花费高的问题。[7]一氧化碳中毒迟发型脑病（DEACMP）在急性一氧化碳中毒中的发生率为12﹪～30﹪，最高达52.15﹪. DEACMP持续时间长，无明确的发病机制。近几年有关DEACMP的治疗多局限于药物以及高压氧舱但是应用骨髓间充质干细胞（bone marrow stem cell）移植治疗DEACMP却鲜有报道。[8]BMSCs具有向非造血组织以外的多种组织细胞分化的能力，尤其是向神经细胞分化的研究更为近几年研究的热点。[9]试验中发现BMSCs经左侧颈动脉移植到DEACMP后可以增加成熟神经元的数量，其机制与减少细胞凋亡有关，移植时间最佳在发病后24小时内，移植后一周效果最明显，为DEACMP的治疗开辟了新途。研究表明，BMSCs可分化为神经元和神经胶质细胞，促进损伤神经修复和组织再生大量动物实验证实.体外培养的鼠或人源性BMSCs无论通过局部移植或动静脉注射的方法，都可向TBI模型的受损脑组织迁移，并在脑内分化为神经元及神经胶质细胞
2 脊髓的损伤
国际上关于骨髓造血干细胞移植治疗脊髓损伤的临床一期，二期实验已经有所进展，然而接受细胞移植的患者即对照组较少，随着随访时间短等原因造成这方面的报道不多，Park[11]等将五例急性脊髓损伤的患者的自体骨髓间充质干细胞直接注射到损伤靶点，并在每五天注射一定量粒巨噬细胞集落因子，通过6到18个月的随访，五例患者的运动功能有所改善，核磁共振成像显示注射部位的脊髓细胞体积增大，毗邻的断裂脊髓开始连接成型，预示解剖学脊髓的完整性恢复，Yoon[12]等采用同样的移植策略，实验证明骨髓造血干细胞联合粒细胞巨噬细胞集落因子连用能促进脊髓细胞的再生，Pal[13]等通过分离，纯化并扩增患者自体骨髓间充质干细胞，每隔一周對患者进行一次骨髓造血干细胞注射，定期进行美国脊髓损伤协会损伤分级（ASIA），BI指数评估，发现神经系统没有出现显著差异，但是损伤小于六个月的患者比超过六个月的患者生活质量显著提高。
3存在的问题与展望
神经损伤后的修复在国内外均引起人们的关注。传统观点认为不论是中枢神经细胞还是周围神经的节细胞， 在出生后都不能分裂增生， 及为永久性细胞。MSCs 的发现为神经损伤修复提供了一把打开成功之门的钥匙， 近期的研究已经证实了其在神经损伤修复中例如CO中毒引起的迟发型脑病，以及其他的神经系统疾病中具有广阔的应用前景，但仍然存在环境作用和调控机制等方面的问题，尚需进一步研究。
参考文献：
[1]Lange C，Bassler P，LizonovMV，et al.Nervous cell culture gene express in rat mesenchymal stem cells [J].Transplant Proc，2005，37：276-279
[2]Clake D.Frisen J.Differention potential of adult stem cells.Current Opinion in Genet Develop.2001，11：575-580
[3]Friedenstein AJ，Chailakhyan RK，Gerasimov UV，Bone marrow osteogenic stem cells，in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers.Cell Tissue Kinet，2007，20：270-280
作者简介：
第一：王炳文 1991年11月12日 辽宁丹东人 大连医科大学 基础医学院 2010级本科 专业：临床医学
第二：朴丰源 大连医科大学 公共卫生学院 劳动卫生与环境卫生学教研室主任 日本三重国立大学教授
关键词：一氧化碳中毒迟发型脑病；骨髓间充值干细胞；干细胞移植；脊髓损伤；神经系统变异疾病
中图分类号：R714.14+3 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）4-020-01
一.骨髓间充质干细胞体外离体培养转化为神经细胞的发现
发现骨髓基质细胞能够向神经细胞转化是一个偶然的过程。最早在1867年，Cohnheim﹙1﹚最早报道了骨髓造血干细胞具有造血以外的功能﹙1﹚.20世纪70年代中期，Friedenstein﹙2﹚等人发现在塑料培养皿中培养的贴壁的骨髓单个核细胞在一定条件下可分化为神经细胞，这种细胞具有多能分化性，被称为间充质干细胞﹙MSCs﹚.Eglitis等（3）研究成体动物的脑中的小胶质细胞，将有逆转录病毒基因标记或者雄性小鼠的骨髓通过尾静脉注射移植到雌性小鼠的体内，用原位杂交的方法发现3天后移植的骨髓细胞通过了血脑屏障出现在受体的脑中，并且数量不断增加，表达小胶质细胞的标志F4/80，受此启发，在接下来的几年中，将骨髓基质细胞移植到脑组织中的研究成为一个热点。
二.骨髓间充质细胞对神经损伤的修复
脊髓损伤后局部细胞的坏死，空洞形成，或瘫痕增生这些病理改变都会破坏脊髓的完整性，成为脊髓再生的障碍。人们自然想到植入组织团块来修复这些缺损。骨髓间充质干细胞的发现和成功分化为神经细胞，经系统疾病的移植治疗提供了“种子细胞”，其移植可能成为一种保护和促进损伤的中枢神经系统功能恢复的崭新治疗手段。
1. 脑损伤疾病
脑损伤疾病可分疾病性，创伤性和中毒性引起的，近年来开展的间充质细胞疗法已经成为治疗脑损伤疾病的新途径，Hoffer和Sinsond[4]等通过移植胚胎鼠脑组织到成体大鼠的脑组织，发现其运动和感觉功能明显改善和建立起着重要的作用。Zurita[5]等发现BMSCs在移植治疗脑损伤的模型试验中，BMSCs可以修复损伤的脑组织和脑血管使脑损伤得以改善。与此同时在脑疾病方面也有着重要的治疗作用，例如在治疗脑疾病患者的研究进展中，Brali[6]等发现BMSCs移植在治疗脑卒，帕金森氏病，多发性脑硬化等有着重要的作用，研究表明BMSCs干细胞痛过静脉移植能迁移到大脑病变侧神经的坏死区，存活8周，并转分化为神经干细胞，免疫荧光表示可在病变侧脑室下区，海马齿状回，病变区可检测到HNA﹢细胞，结果提示骨髓间充质干细胞在坏死的脑组织区可以再生分化修复病变区，为脑疾病的治疗开拓了新进展。对通过其中一氧化碳中毒迟发型脑病有着广泛的研究，国内外多采用药物治疗以及高压氧舱治疗一氧化碳中毒迟发型脑病，但是存在疗程长，见效慢，花费高的问题。[7]一氧化碳中毒迟发型脑病（DEACMP）在急性一氧化碳中毒中的发生率为12﹪～30﹪，最高达52.15﹪. DEACMP持续时间长，无明确的发病机制。近几年有关DEACMP的治疗多局限于药物以及高压氧舱但是应用骨髓间充质干细胞（bone marrow stem cell）移植治疗DEACMP却鲜有报道。[8]BMSCs具有向非造血组织以外的多种组织细胞分化的能力，尤其是向神经细胞分化的研究更为近几年研究的热点。[9]试验中发现BMSCs经左侧颈动脉移植到DEACMP后可以增加成熟神经元的数量，其机制与减少细胞凋亡有关，移植时间最佳在发病后24小时内，移植后一周效果最明显，为DEACMP的治疗开辟了新途。研究表明，BMSCs可分化为神经元和神经胶质细胞，促进损伤神经修复和组织再生大量动物实验证实.体外培养的鼠或人源性BMSCs无论通过局部移植或动静脉注射的方法，都可向TBI模型的受损脑组织迁移，并在脑内分化为神经元及神经胶质细胞
2 脊髓的损伤
国际上关于骨髓造血干细胞移植治疗脊髓损伤的临床一期，二期实验已经有所进展，然而接受细胞移植的患者即对照组较少，随着随访时间短等原因造成这方面的报道不多，Park[11]等将五例急性脊髓损伤的患者的自体骨髓间充质干细胞直接注射到损伤靶点，并在每五天注射一定量粒巨噬细胞集落因子，通过6到18个月的随访，五例患者的运动功能有所改善，核磁共振成像显示注射部位的脊髓细胞体积增大，毗邻的断裂脊髓开始连接成型，预示解剖学脊髓的完整性恢复，Yoon[12]等采用同样的移植策略，实验证明骨髓造血干细胞联合粒细胞巨噬细胞集落因子连用能促进脊髓细胞的再生，Pal[13]等通过分离，纯化并扩增患者自体骨髓间充质干细胞，每隔一周對患者进行一次骨髓造血干细胞注射，定期进行美国脊髓损伤协会损伤分级（ASIA），BI指数评估，发现神经系统没有出现显著差异，但是损伤小于六个月的患者比超过六个月的患者生活质量显著提高。
3存在的问题与展望
神经损伤后的修复在国内外均引起人们的关注。传统观点认为不论是中枢神经细胞还是周围神经的节细胞， 在出生后都不能分裂增生， 及为永久性细胞。MSCs 的发现为神经损伤修复提供了一把打开成功之门的钥匙， 近期的研究已经证实了其在神经损伤修复中例如CO中毒引起的迟发型脑病，以及其他的神经系统疾病中具有广阔的应用前景，但仍然存在环境作用和调控机制等方面的问题，尚需进一步研究。
参考文献：
[1]Lange C，Bassler P，LizonovMV，et al.Nervous cell culture gene express in rat mesenchymal stem cells [J].Transplant Proc，2005，37：276-279
[2]Clake D.Frisen J.Differention potential of adult stem cells.Current Opinion in Genet Develop.2001，11：575-580
[3]Friedenstein AJ，Chailakhyan RK，Gerasimov UV，Bone marrow osteogenic stem cells，in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers.Cell Tissue Kinet，2007，20：270-280
作者简介：
第一：王炳文 1991年11月12日 辽宁丹东人 大连医科大学 基础医学院 2010级本科 专业：临床医学
第二：朴丰源 大连医科大学 公共卫生学院 劳动卫生与环境卫生学教研室主任 日本三重国立大学教授