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【关键词】 美国风湿病学会；2014年；年会；关节炎，类风湿；脊柱炎，强直性；骨关节炎；关节炎，银屑病；生物制剂
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.024
2014年美国风湿病学会（ACR）年会于11月15～19日在美国著名的教育、医学中心，风景秀丽的古城波士顿召开，会议分为大会、小会报告，壁报交流等，内容丰富多彩。本次会议公布了将于2015年发布的类风湿关节炎推荐，更新了痛风指南，发布了首个中轴脊柱关节炎指南。这3个指南或推荐都不约而同地从方法学做了更严密最透明的改进。会议回顾展示了风湿病领域的各项科研成果，并对未来风湿免疫病的诊治研究指明了方向。
1 ACR发布新的类风湿关节炎指南
过去2年来，类风湿关节炎治疗方案已经出现了改变，ACR在此形势下也对指南进行了修改。
这是ACR的第3部类风湿关节炎指南。在此次年会中发布，并进行细节的讨论。新的指南能让类风湿关节炎的治疗变得更精细，使个体化治疗成为现实。指南中清楚阐述了新的生物制剂类型以及新的口服药，如Tofacitinib（托法替尼）与传统的改善病情类抗风湿药联合时如何发挥作用，以及不同的药物之间和不同联合用药之间是否存在显著差异。这部新的指南，较之前的版本更加细致。指南的制定者们为此也做了更多的工作。
指南的制定使用了一种新的方法——GRADE（推荐评估、制定和评价的分级）成为这部指南的又一个亮点。GRADE是目前国际上广泛采用的方法，是制定指南的最佳方法学，是对指南制定的上层规划。它能够对证据及循证推荐进行高度透明的评估，显著改善推荐的质量。用于指南的设计与制定是最好的，使用明确细致的标准以上调或下调证据评级质量。它对证据质量分级及通过透明过程将证据评价转化为推荐强度，将推荐强度量化细分为强推荐、弱推荐、不推荐、有条件的反对和完全否定5个等级。最后通过投票决定。
反观上一版指南中的推荐更多倚重专家意见，对文献回顾、评价及分级的过程并不透明。
2 发布首个中轴脊柱关节炎指南
中轴脊柱关节炎是传统概念的强直性脊柱炎的一大重要类型。ACR发布的是首个中轴脊柱关节炎诊治指南。指南的出炉历经2年，它是文献复习和20多位风湿病学医师，患者，理疗师及其他医学会成员集体智慧的结晶。
“中轴脊柱关节炎是一种还没有被广泛认识的疾病，它的发病率比我们之前所认识的要高很多，本指南就是对本病的实践标准细则。”美国Colorado大学医学院及Denver退伍军人事务部医学中心副教授Liron Caplan说，“本指南至关重要。风湿科医师越来越倾向于将类风湿关节炎的治疗措施推广到脊柱关节炎，而结果往往不尽如人意”。
Caplan医师领衔召开一个特殊的临床专题研讨会，发布《中轴脊柱关节炎指南》初稿。它将帮助临床医师改进治疗方案。这个新的指南代表了对中轴脊柱关节炎最广泛的认识。它使用了目前最透明、最严格的方法学。肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂仍然是治疗的主要药物。
本指南使用与2015年类风湿关节炎指南相同的GRADE系统进行制定。让临床医师、患者及政策制定者着实理解了强推荐及弱推荐，弄清了检验值与参考值的意义，以及替代处理策略评价的重要性。
“这是个可以信赖和依靠的指南。”美国国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所临床试验分会代理首席指南计划主调查员Michael Ward说，“比如，已有明确的文献支持中轴脊柱关节炎活动期可以进行理疗，这是人们长期以来的观念，这个观点经过我们的证据回顾进一步得到证实，因而纳入强推荐”。
“没有强推荐反对目前普遍应用的治疗方案。”Ward医师说，“但在部分条件下，反对使用某些特定的慢作用药物如甲氨蝶呤。因为缺乏这些药物有效的证据。尽管他们可能在20世纪80年代及90年代早期使用，但在过去的20年里已经很少使用”。
“委员会决议：这些药物不应广泛应用，只能用于某些非常特殊的情况。”他说，“通过对文献的检验发现，它们只能在非常罕见的情况下使用，所以对这些药物的应用中推荐为有条件的反对。”
指南的最终版本将在近期发表。
3 银屑病关节炎的治疗取得进展
从2002年的依那西普开始，FDA已经批准了越来越多的生物制剂。依那西普是第一个TNF抑制剂，2013年加入了抗白细胞介素（IL）-12/23药物Ustekinumab，2014年加入了首个磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Apremilast。PDE4降解cAMP，后者下调免疫细胞信号，抑制前炎症介质[如TNF、IL-17与干扰素（IFN）-γ]的产生。抑制PDE4增强cAMP下调免疫细胞信号的作用。这就增加了免疫细胞活性的下调，抑制了由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、系膜细胞及内皮细胞所介导的炎症过程。
Aprmilast获得批准用于治疗银屑病关节炎。有3个随机、双盲、安慰剂对照试验证实了Aprimilast的疗效。这些研究中共有1493例银屑病关节炎患者参与，DMARDs对他们无效。在第16周，Aprimilast组较安慰剂组有更多例达到ACR20，差异有统计学意义（P < 0.05）。最常见的不良反应是早期、自限性的胃肠道不适。Aprimilast组与安慰剂组在主要不良反应事件、严重感染、肿瘤或实验室检查方面差异无统计学意义（P > 0.05）。
下一个治疗银屑病关节炎的药物应该是Brodalumab，它是针对IL-17受体A的人单克隆抗体。2期研究显示，2个试验剂量的Brodalumab较安慰剂均显著增加达到ACR20的比例。应答率保持到第52周。
4 对骨关节炎治疗方案的新认识
Wake Froest大学健康与运动科学教授Stephen P.Messier在题为《骨关节炎治疗新篇章：减肥、手术和现有治疗指南的作用》的报告中，探讨通过减肥、运动、手术及药物治疗骨关节炎患者的科学证据及如何解读治疗推荐的差异。报告中公布了使用减肥和运动治疗膝骨关节炎的大型长期临床试验（包括他和同事一起主持的一个研究）的结果。研究结果显示，在18个月的时间里，减肥和运动治疗使患者体质量较基线下降超过11%，而疼痛程度下降大约50%。指出联合应用运动及减肥是治疗膝骨关节炎的首选方法。减肥和运动作为膝骨关节炎一线治疗方案都有很强的证据支持。但问题在于患者不知道怎么做。 5 发现老药作用的新机制
Bruce Cronstein医师对风湿科经典的老药秋水仙碱、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新进展做了专题报道。这3种药物临床应用广泛，但人们未弄清它们的确切作用机制。
秋水仙碱在埃及象形文字中准确描述用作治疗痛风。3000年后，研究人员发现了多种作用机制。秋水仙碱的作用是由它对微管的作用介导的，抗炎作用只限于中性粒细胞。对痛风的预防作用是通过干扰内皮细胞中的微管，消除循环中性粒细胞粘附到炎症部位内皮的能力。而更新的研究显示，秋水仙碱也抑制IL-1的产生，后者对痛风的形成至关重要。秋水仙碱可作为预防性药物预防急性痛风发作，以及用来治疗家族性地中海热及其他类似的疾病。
阿司匹林是第一个非甾体类抗炎药，从19世纪开始使用。长期以来，被认为有治疗类风湿关节炎的作用，但它如何发挥抗炎作用尚不清楚。大部分人认为，阿司匹林治疗头痛的剂量可能足够抑制全身前列腺素的合成，并将阿司匹林的抗炎机制归因于此。4年前，阿司匹林被认为能够非偶联氧化磷酸，引起细胞储存ATP减少。Cronstein医师的研究显示，引起腺苷释放增加的过程能够抑制炎症。还有研究显示，大剂量阿司匹林能够抑制核因子（NF）-κβ转位，后者是炎症不可或缺的。而更新的研究则显示，大剂量阿司匹林抑制AMP活化的激酶—— 一个核转位信号，它在炎症中起到非常重要的作用。
大剂量甲氨蝶呤通过抑制叶酸依赖的反应抑制嘌呤及嘧啶合成。较小的剂量用于治疗类风湿关节炎。甲氨蝶呤可以形成一个不容易降解的代谢物——多谷氨酸甲氨蝶呤。该代谢物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）转甲酰酶，后者间接导致腺苷释放增加，因此减轻炎症。甲氨蝶呤也抑制多种涉及促进炎症细胞内信号传递的MAP激酶。抑制这种信号途径就能发挥减轻炎症的作用。
6 基础研究
自身免疫和免疫缺陷如影随形。在基础科学方面，本年度最重要的发现是自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。进行持续的免疫抑制治疗可能诱导自身免疫。
自身免疫与免疫缺陷存在内在联系的发现来自一个研究：CTLA4（免疫系统的一个重要负性调节因子）突变除了会因为调节T细胞功能障碍而诱导自身免疫和自身免疫病，也会出现感染。
STAT3（免疫系统的一个正性调节因子）方面的研究也得出了类似的结果。获得功能的变异不但产生淋巴细胞增殖和自身免疫，也引起了严重和反复发作的感染。
正如光同时存在波的特性和粒子的特性，免疫系统功能障碍中的自身免疫和免疫缺陷往往也同时存在，彻底改变了之前对免疫系统功能障碍的认识。
7 生物制剂专利保护即将到期，仿制药有望降低治疗费用
仿制药可能是风湿性疾病治疗的另一个重要进展。这些仿制药不再是生物制剂的翻版，它们与原有的生物制剂结构相似，却能降低治疗费用。
例如欧洲药事委员会在2013年批准了第一批单克隆仿制药Remsima（Celltrion）和Inflectra（Hospira）。它们都与英夫利昔单抗结构相似，推荐同样的适应证，包括类风湿关节炎、克罗恩病和其他风湿性疾病。
英夫利昔单抗的专利保护在欧盟于2014年8月
到期，在美国将于2018年9月到期。这些仿制药在美国可以根据《有能力支付法案》第7条获得FDA的批准。
8 脊柱关节炎
8.1 个体化治疗方案降低抗TNF药物的剂量 治疗强直性脊柱炎患者1年，相较标准剂量法，效果差不多，但花费显著下降。
8.1.1 背景和目的 比较2种不同方法（标准抗TNF药物剂量法和个性化降低剂量法）使强直性脊柱炎患者获得低疾病活动度的疗效、安全性和花费。
8.1.2 方法 这是一个在国家性生物药物注册中进行的单中心前瞻性观察性研究。医师选择抗TNF减量策略，不预设特定的条件。使用倾向性评分（PS）法确定2个队列（TNF抑制剂减量队列53例和TNF抑制剂标准剂量队列83例）在基线时的各项特征是匹配的。对匹配的2个队列比较1年预后及抗TNF药物费用。
8.1.3 结果 降低剂量组TNF抑制剂的中位剂量在开始时为标准剂量的0.67，12个月时为标准剂量的0.5。本组21%的患者最后剂量至标准剂量。2组间的1年BASDAI、CRP、HAQ、BASFI及QALY曲线
下面积差异无统计学意义（P > 0.05）。降低剂量组对比标准剂量组复发和不良反应事件的危险比分别为1.46（95%可信区间：0.66，3.19）和0.56（95%可信区间：0.22，1.44）。降低剂量组每年的花费平均减少4214（95%可信区间：3701，4707）欧元。
8.1.4 结论 对于强直性脊柱炎患者达到低疾病活动度，个体化方法降低抗TNF药物剂量，治疗
1年后的疗效不逊色于标准剂量法，但费用显著降低。
8.2 骶髂关节MRI上的活动性及结构性病变能够预测放射学阴性中轴脊柱关节炎使用依那西普治疗的主要临床应答
8.2.1 背景和目的 在评估放射学阴性中轴脊柱关节炎患者接受抗TNF药物治疗的主要临床应答方面的研究，之前的因为入组患者的分级标准和/或病程上的差异，应用上明显受限。旨在一个队列（根据炎症客观指标和特定疾病病程选取患者）评估骶髂关节MRI上的活动性和结构性病变预测主要临床应答的能力。
8.2.2 方法 入组的中轴脊柱关节炎患者符合脊柱关节炎评估（ASAS）标准，但没有达到纽约放射学标准。纳入标准：症状持续3个月至5年，Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）≥4，治疗无效的NSAIDs≥2种。入组患者随机分为依那西普（每周50 mg）组和安慰剂组，治疗12周后，所有的患者进行开放标签依那西普每周50 mg。整个研究过程中对临床和健康结局进行评估，2个影像中心的专家在基线、治疗12周和治疗48周时使用加拿大脊柱关节炎研究会（SPARCC）评分对骶髂关节和脊柱MRI上的骨髓水肿进行评分。另外，使用SPARCC的骶髂关节结构法（该方法在MRI的T1针回旋序列上评估脂肪化生、侵蚀、增生和强直病变）进行因果关系分析。2位独立的读片人员对187例基线和48周时的MRI T1及STIR序列进行评分，他们都没有见过患者。评分使用2位读片人员所给分值的平均分。使用第48周ASAS40和ASDAS主要改善（ASDAS MI≥2.0）的Logistic模型对基线超敏CRP水平、SPARCC MRI炎症和SSS侵蚀评分进行分析，对治疗进行校正。 8.2.3 结果 平均年龄32岁（标准差7.8），60.5%为男性，平均病程2.5年（标准差1.8）。73%的患者HLA-B27阳性，81%的患者在基线时符合ASAS MRI影像标准。基线CRP、SPARCC骶髂关节炎症和SSS侵蚀评分是两组第48周时ASAS40和ASDAS MI应答的显著预测因素，而脂肪化生、增生或强直则不是。基线分值越高，应答的可能性越大。
8.2.4 结论 在抗TNF治疗开始前存在客观的疾病活动表现（如CRP、MRI上的炎症性或侵蚀性病灶），能够预测治疗应答。
8.3 对接受TNF阻滞剂治疗的AS患者的N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）水平进行长期评价：疾病持续活动的一个标志物？
8.3.1 背景和目的 NT-proBNP是一种强的心血管风险标志物。近期的研究结果显示，TNF阻滞剂治疗的AS患者短期炎症控制能够降低它的水平。还没有对使用TNF阻滞剂的AS患者的NT-proBNP水平进行长期评估的研究。因此，对AS患者使用TNF阻滞剂前和长期治疗后的NT-proBNP水平进行经线评价，并探索它与持续的疾病活动之间的可能联系。
8.3.2 方法 前瞻性纳入48例AS患者（NY标准），既往和现在都没有心血管疾病或心脏超声上的收缩性心功能障碍，适合进行抗TNF治疗。在基线，治疗12个月和24个月后对他们进行外周NT-proBNP水平、临床及实验室参数（包括BASDAI、ASDAS、ESR和CRP、传统心血管危险因素，如血压、BMI、腰围）以及治疗数据的评估。统计分析包括：ANOVA检验或Friedman检验以检验基线、治疗12个月和治疗24个月的差异；Mann-Whitney检验或t检验用来检验治疗24个月后疾病活动度（无活动、中度活动和高度活动/极高度活动）的差异；以及多变量线性回归分析。所有的分析使用检验水准α = 0.05。
8.3.3 结果 基线时，所有的患者均为活动性。中位NT-proBNP水平为23.5pg·mL-1，6.2%的患者NT-proBNP水平增高，但没有心脏收缩功能障碍的证据。多变量线性回归分析显示，NT-proBNP水平在基线与ESR（P = 0.003）和脉压（P = 0.025）独立相关。治疗12个月和治疗24个月后的经线评价显示，所有的疾病参数均有改善，而NT-proBNP
水平显著下降。需要注意的是，在治疗后24个月，疾病活动度（ASDAS-CRP 2.1）持续为高/非常高的患者，其NT-proBNP水平高于疾病活动度为无活动或中度活动的患者。这种差异在基线和治疗后12个月时也存在，进一步支持了这个发现。进一步比较治疗24个月后ASDAS-CRP 2.1持续不变患者的基线参数后发现，这些患者年龄更大、女性居多，基线BMI、BASDAI和ASDAS-ESR也更高。多变量分析未发现与治疗24个月时较高的ASDAS-CRP独立相关的因素。
8.3.4 结论 抗TNF治疗的AS患者，疾病活动度持续高或非常高，但不伴有心脏收缩性改变，表现为NT-proBNP长期持续较高。这一新发现提示，该指标可能能够反映长期的炎症状态。
8.4 进行TNF-α治疗的严重银屑病关节炎患者的肿瘤风险
8.4.1 背景和目的 关于银屑病关节炎患者肿瘤风险的研究很少。一般观点认为肿瘤风险会增加，除了原发病本身，治疗措施（包括传统DMARDs、TNF抑制剂和光疗）也会增加肿瘤风险。皮肤银屑病本身与非黑色素瘤皮肤癌风险增加相关。研究目的在于比较接受TNF抑制剂治疗的严重银屑病关节炎患者和总体人群的肿瘤发病率。
8.4.2 方法 纳入英国风湿病协会生物制剂注册的所有银屑病关节炎患者（2002年至2006年），通过国家肿瘤注册（使用ICD10编码）确定肿瘤的患者。所有的患者都从注册开始时进行随访，直到死亡或2011年12月31日（两者为先的一个）。使用全英格兰人群的年龄和性别特异性的肿瘤发病率计算整个队列和各性别队列的总体肿瘤
（ICD10：C1～C9）和NMSC（C44）的标准化患病率比值（SIR）。
8.4.3 结果 709例患者随访5286人年，平均年龄45.7岁，中位病程11年。平均DAS28评分为6.0。11例患者在基线前注册为肿瘤，这些患者没有再发生其他肿瘤。在基线，几乎所有（98%）的患者既往使用过或正在使用甲氨蝶呤，45.6%的患者既往使用过或正在使用环孢菌素。只有163例（23%）患者能够在基线时获得患者的PUVA保留情况，其中11例（6.7%）有PUVA暴露；26例患者出现了27次肿瘤时间，包括14例皮肤肿瘤（12例非
黑色素瘤皮肤癌，2例黑色素瘤）。总体上，相较总体人群，本队列的恶性肿瘤风险没有增加。非黑色素瘤皮肤癌的风险显著增加，尽管准确的估计值是低倾向性，提示发病例数少。
8.4.4 结论 在这个TNF抑制剂时代，早期纳入的严重活动性银屑病关节炎患者人群中，总体恶性肿瘤风险和总体人群相似。NMSC发病率增加，可能与银屑病关节炎本病、皮肤银屑病、光疗和/或免疫调节治疗相关。
8.5 美国注册中初次使用生物制剂治疗的银屑病关节炎患者进行TNF抑制剂治疗的持续时间及预测因素
8.5.1 背景和目的 只针对生物DMARDs（单药和联合使用传统口服DMARDs）治疗银屑病关节炎患者的注册数据。研究目的在于对初始TNF抑制剂治疗（单药或联合治疗）患者的特点进行归纳，估计初始TNF抑制剂治疗时间的长短，确认和初始TNF抑制剂应用时长相关的特点。
8.5.2 方法 使用来自美国Corrona注册的数据。纳入标准：银屑病关节炎，年龄> 18岁，2005年1月1日后初次使用TNF抑制剂，随访时间至少
3个月。使用Kaplan-Meier曲线进行幸存分析，估计TNF抑制剂开始使用（单药治疗或联合治疗）的时间。使用构成比风险模型确认与治疗可能无效相关的因素。估计了单药或联合用药的倾向性评分，根据倾向性可能为基础的逆向可能性加权进行比较。计算治疗更改的中位时间。 8.5.3 结果 519例初次使用生物制剂的银屑病关节炎患者符合纳入标准，TNF抑制剂联合用药和单药应用的比例分别为61%和39%。51%初始TNF抑制剂治疗的患者为女性，平均年龄为51.6岁，平均病程为6.3年。联合治疗组中女性的比例更高、临床疾病活动指数（CDAI）更高、身体质量指数（BMI）更高、糖尿病史比例更高以及甲氨蝶呤的使用率更高。在银屑病匹配的患者初始TNF抑制剂治疗的联合和单药治疗组的治疗时间分别为32.8个
月和30.8个月。与治疗更改显著相关的因素包括通过mHAQ和CDAI计算的残疾指数。该模型校正了年龄、性别和BMI、酒精使用、吸烟史、mHAQ和患者选择了何种治疗方案（单药或联合治疗）。不同的TNF抑制剂治疗情况（单药对比联合治疗）因药物不同而不同。例如，ETN单药治疗的持续时间大于联合治疗的持续时间，HR为1.93。而IFX联合治疗的持续时间大于单药治疗的持续时间，HR为0.46。
8.5.4 结论 在Corrona注册中，超过1/3的患者初始抗TNF治疗是单药治疗。校正了银屑病病情后，TNF抑制剂单药治疗和联合治疗的患者总体存活率相似。残疾与疾病活动度更高与单药治疗时间较短相关。不同TNF抑制剂的药物治疗存活率存在一些差异，可能与基础病严重程度、免疫源性和/或其他因素相关。
8.6 脊柱关节炎与心脑血管死亡率增加相关
8.6.1 背景和目的 OnSpA是一个人群为基础的脊柱关节炎研究，以一个超过1300万人口的省为整体。之前认为，脊柱关节炎可能增加心血管疾病风险，但尚不清楚银屑病关节炎患者是否增加血管死亡率。探索了脊柱关节炎的血管死亡率以及影响因素。
8.6.2 方法 对1995年4月至2011年3月的新发脊柱关节炎、年龄≥15岁、居住在加拿大Ontario的患者进行了一个人群为基础的回顾性队列研究。共有21 878例脊柱关节炎患者和87 504例
对照（匹配年龄、性别和社会经济状态）。主要结局是死亡报告中心血管事件或脑血管事件作为主要死因。考虑到队列的样本量很大，使用了标准差以比较脊柱关节炎病例与对照在基线时的差异。使用Cox构成比风险模型，估计病例组和对照组在血管死亡率上的差异。计算粗风险比和校正风险比，校正内容包括冠心病和脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、痴呆、炎症性肠病、高血压、慢性肾病和周围血管病。另外，在脊柱关节炎患者使用一个独立模型以确认和血管性死亡率相关的混杂变量。最后，使用Kaplan-Meier法建立生存曲线，并使用Long-Rank检验比较不同组之间生存率的差异。
8.6.3 结果 在脊柱关节炎队列，53%为男性，平均年龄46岁，随访169 307人年。对照组随访692 499人年。血管死亡风险比值粗值和校正值分别为1.49和1.36，提示AS组血管死亡事件风险增加36%～49%。男性和女性的血管死亡风险粗值分别为1.63和1.31。病例组和对照组的冠心病、脑血管病、痴呆和糖尿病的患病率差不多，但脊柱关节炎组的炎症性肠病、高血压和慢性肾病的患病率更高。血管性疾病死亡事件的预测因素为年龄、男性、低收入、慢性肾病和周围血管病（不包括冠心病和脑血管病）。KM曲线显示AS患者血管事件死亡风险增加。
8.6.4 结论 这是第一个以人群为基础的研究，显示脊柱关节炎与血管事件死亡风险增加显著相关。这一新的发现促使学者们进行一个更加优化的策略以筛查和治疗脊柱关节可改变的血管危险因素。
8.7 对于早期中轴脊柱关节炎患者，英夫利昔单抗加上萘普生相比萘普生单药并不增加骶髂关节及脊柱MRI上的新发脂肪病变的发生率
8.7.1 背景和目的 现在，MRI上中轴骨骨髓的脂肪病变被看作是最早的炎症后改变，早于中轴脊柱关节炎的新骨形成。一些TNF-α抑制剂的研究显示，抗TNF治疗下的炎症消除与增加的脂肪病变评分相关。这很容易让人想到，TNF阻滞剂可能因此促进中轴脊柱关节炎患者的新骨形成。本分析的目的在于，比较TNF抑制剂联合萘普生和单用萘普生治疗早期中轴脊柱关节炎患者28周，两者在脂肪病变形成率上的区别。
8.7.2 方法 INFAST研究的第一部分为英夫利昔单抗的双盲随机对照研究。纳入标准：初次使用生物制剂患者，年龄18～48岁，早期（病程 < 3年），活动性中轴脊柱关节炎（MRI上有活动性骶髂关节炎表现）。患者158例，按2∶1的比例随机分为联合治疗组（静脉注射英夫利昔单抗
5 mg·kg-1，第0，2，6，12，18和24周治疗+萘普生1000 mg·d-1，共106例）和单药治疗组（安慰剂静注+萘普生1000 mg·d-1，共52例）。在基线和治疗28周时进行骶髂关节和脊柱的MRI，根据柏林评分体系进行活动性炎症及脂肪病灶的评分，包括对临床数据（包括治疗分配）不知情的读片人员进行详细的骶髂关节脂肪变性评分。
8.7.3 结果 147例患者获得了完整的脊柱MRI信息（联合治疗组99例，单药治疗组48例），143例患者获得完整的骶髂关节MRI信息（97例为联合治疗组，46例单药治疗组）。在基线，两组在骨炎和脂肪病变评分方面，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组28周时的脊柱和骶髂关节炎炎症较基线时均显著下降，而联合治疗组效果更为显著，脊柱和骶髂关节的骨炎评分均较低。同样，两组的脊柱和骶髂关节脂肪病变评分较基线均显著增加，而两个治疗组28周时的脂肪病变评分差异无统计学意义（P > 0.05）。
8.7.4 结论 本研究中，对于中轴脊柱关节炎患者，有效抗炎治疗与骶髂关节炎和脊柱的脂肪病灶评分增加独立相关（在治疗臂）。该结果提示，炎症消失后的脂肪病灶形成可能是中轴脊柱关节炎普遍的一个病理机制，不是抗TNF治疗的直接作用。
8.8 炎症性慢性腰背痛患者行骶髂关节彩超的 价值
8.8.1 背景和目的 超声评价骶髂关节的应用之前还没有深入研究过。本研究旨在评价炎症性慢性腰背痛患者使用彩超发现骶髂关节活动性炎症病变的诊断价值。
8.8.2 方法 纳入标准：连续病例，年龄 > 18岁，慢性炎症性腰背痛（腰背痛持续时间 > 3个月，隐匿起病，运动后改善，休息后无好转），夜间痛（起床后好转），未明确诊断（患者可能是漏诊的脊柱关节炎），骨科或全科医师给予申请中轴MRI。符合改良纽约标准的强直性脊柱炎患者纳入对照组。临床评估包括BASDAI、BASFI和HAQ。由一位不知道研究设计方案的风湿科医师根据这项技术，使用My lab机（Esaote）及多频凸束传导器
（1～8 MHz）进行超声评价。使用标准化检查技术以发现彩超中增加的局部灌注。当骶髂关节内或周围发现彩超信号时，使用频谱多普勒计算抵抗指数（RI）。彩超US骶髂关节炎定义为任意一个骶髂关节阳性彩超信号RI > 0.75。下列序列用于MRI评估：T1加权脊柱回复（SE）和短tau回转恢复（STIR）。MRI骶髂关节炎根据ASAS的活动性骶髂炎症病变来定义。使用MRI作为金标准，计算彩超US标准诊断骶髂关节炎的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值。
8.8.3 结果 共纳入44例患者。24例（54%）为男性，平均年龄40岁，中位病程2年。中位BASDAI为4.8，平均BASFI为3.6，平均HAQ为0.6。10例为强直性脊柱炎患者。在所有的患者中，21例MRI上显示为骶髂关节炎，其中4例为活动性骶髂关节炎，另17例为炎症性腰背痛。彩超US诊断骶髂关节炎的敏感性为62%，特异性为91%，炎性预测值为87%，阴性预测值为72%。而强直性脊柱炎患者组的情况为：敏感性75%，特异性83%，阳性预测值为75%，阴性预测值为83%。在炎症性腰背痛患者，诊断检验值为：敏感性59%，特异性94%，阳性预测值91%，阴性预测值70%。
8.8.4 结论 彩超可能是诊断活动性骶髂关节炎的实用有效工具。需要更大样本的研究证实。
8.9 从类风湿关节炎患者的血液中高效识别抗TNF治疗的无应答者
8.9.1 背景和目的 在过去15年里，批准用于类风湿关节炎的生物治疗药物逐渐增加。很多患者使用抗TNF治疗，其中30%～40%的患者治疗效果不佳，疾病仍持续恶化。指导疾病处理的工具能够提前发现患者对抗TNF治疗无应答，从而能让这些患者寻求替代治疗方案以更快缓解症状，避免不必要的治疗副作用，并避免进一步的疾病进展。
8.9.2 方法 对4个发表的基因表达数据库中的91例患者进行区分因素的检验，以确定抗TNF无应答者。基因表达标本在患者抗TNF药物英夫利昔单抗治疗前进行收集，归纳疾病相关生物信号机制以提供稳定量化的生物状态。使用规范化Logistic回归发现并确定无应答者的指标，选择评价指标阈值以优化检测结果，获得高特异性。
8.9.3 结果 重复的10倍交叉验证获得高特异性的无应答者预测，此时仍然能够正确确定相当比例的无应答者。在独立英夫利昔单抗治疗队列（包括一个独立的27人队列）中进行预测，4个指标逐个剔除，获得ROC曲线下面积在63%～80%之间，P值分别为0.029和0.15。检测指标能够特异性检测英夫利昔单抗与治疗靶TNF的反应性，因为在小的利妥昔单抗（抗CD20）和妥珠单抗治疗队列中不存在应答的相关性。
8.9.4 结论 本研究中发现的指标能够识别那些可能对英夫利昔单抗无应答的患者，因此应改用其他生物治疗。该项检测结果在多个不同的患者队列都能强力预测无应答的患者。
收稿日期：2015-02-01；修回日期：2015-03-16
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.024
2014年美国风湿病学会（ACR）年会于11月15～19日在美国著名的教育、医学中心，风景秀丽的古城波士顿召开，会议分为大会、小会报告，壁报交流等，内容丰富多彩。本次会议公布了将于2015年发布的类风湿关节炎推荐，更新了痛风指南，发布了首个中轴脊柱关节炎指南。这3个指南或推荐都不约而同地从方法学做了更严密最透明的改进。会议回顾展示了风湿病领域的各项科研成果，并对未来风湿免疫病的诊治研究指明了方向。
1 ACR发布新的类风湿关节炎指南
过去2年来，类风湿关节炎治疗方案已经出现了改变，ACR在此形势下也对指南进行了修改。
这是ACR的第3部类风湿关节炎指南。在此次年会中发布，并进行细节的讨论。新的指南能让类风湿关节炎的治疗变得更精细，使个体化治疗成为现实。指南中清楚阐述了新的生物制剂类型以及新的口服药，如Tofacitinib（托法替尼）与传统的改善病情类抗风湿药联合时如何发挥作用，以及不同的药物之间和不同联合用药之间是否存在显著差异。这部新的指南，较之前的版本更加细致。指南的制定者们为此也做了更多的工作。
指南的制定使用了一种新的方法——GRADE（推荐评估、制定和评价的分级）成为这部指南的又一个亮点。GRADE是目前国际上广泛采用的方法，是制定指南的最佳方法学，是对指南制定的上层规划。它能够对证据及循证推荐进行高度透明的评估，显著改善推荐的质量。用于指南的设计与制定是最好的，使用明确细致的标准以上调或下调证据评级质量。它对证据质量分级及通过透明过程将证据评价转化为推荐强度，将推荐强度量化细分为强推荐、弱推荐、不推荐、有条件的反对和完全否定5个等级。最后通过投票决定。
反观上一版指南中的推荐更多倚重专家意见，对文献回顾、评价及分级的过程并不透明。
2 发布首个中轴脊柱关节炎指南
中轴脊柱关节炎是传统概念的强直性脊柱炎的一大重要类型。ACR发布的是首个中轴脊柱关节炎诊治指南。指南的出炉历经2年，它是文献复习和20多位风湿病学医师，患者，理疗师及其他医学会成员集体智慧的结晶。
“中轴脊柱关节炎是一种还没有被广泛认识的疾病，它的发病率比我们之前所认识的要高很多，本指南就是对本病的实践标准细则。”美国Colorado大学医学院及Denver退伍军人事务部医学中心副教授Liron Caplan说，“本指南至关重要。风湿科医师越来越倾向于将类风湿关节炎的治疗措施推广到脊柱关节炎，而结果往往不尽如人意”。
Caplan医师领衔召开一个特殊的临床专题研讨会，发布《中轴脊柱关节炎指南》初稿。它将帮助临床医师改进治疗方案。这个新的指南代表了对中轴脊柱关节炎最广泛的认识。它使用了目前最透明、最严格的方法学。肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂仍然是治疗的主要药物。
本指南使用与2015年类风湿关节炎指南相同的GRADE系统进行制定。让临床医师、患者及政策制定者着实理解了强推荐及弱推荐，弄清了检验值与参考值的意义，以及替代处理策略评价的重要性。
“这是个可以信赖和依靠的指南。”美国国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所临床试验分会代理首席指南计划主调查员Michael Ward说，“比如，已有明确的文献支持中轴脊柱关节炎活动期可以进行理疗，这是人们长期以来的观念，这个观点经过我们的证据回顾进一步得到证实，因而纳入强推荐”。
“没有强推荐反对目前普遍应用的治疗方案。”Ward医师说，“但在部分条件下，反对使用某些特定的慢作用药物如甲氨蝶呤。因为缺乏这些药物有效的证据。尽管他们可能在20世纪80年代及90年代早期使用，但在过去的20年里已经很少使用”。
“委员会决议：这些药物不应广泛应用，只能用于某些非常特殊的情况。”他说，“通过对文献的检验发现，它们只能在非常罕见的情况下使用，所以对这些药物的应用中推荐为有条件的反对。”
指南的最终版本将在近期发表。
3 银屑病关节炎的治疗取得进展
从2002年的依那西普开始，FDA已经批准了越来越多的生物制剂。依那西普是第一个TNF抑制剂，2013年加入了抗白细胞介素（IL）-12/23药物Ustekinumab，2014年加入了首个磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Apremilast。PDE4降解cAMP，后者下调免疫细胞信号，抑制前炎症介质[如TNF、IL-17与干扰素（IFN）-γ]的产生。抑制PDE4增强cAMP下调免疫细胞信号的作用。这就增加了免疫细胞活性的下调，抑制了由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、系膜细胞及内皮细胞所介导的炎症过程。
Aprmilast获得批准用于治疗银屑病关节炎。有3个随机、双盲、安慰剂对照试验证实了Aprimilast的疗效。这些研究中共有1493例银屑病关节炎患者参与，DMARDs对他们无效。在第16周，Aprimilast组较安慰剂组有更多例达到ACR20，差异有统计学意义（P < 0.05）。最常见的不良反应是早期、自限性的胃肠道不适。Aprimilast组与安慰剂组在主要不良反应事件、严重感染、肿瘤或实验室检查方面差异无统计学意义（P > 0.05）。
下一个治疗银屑病关节炎的药物应该是Brodalumab，它是针对IL-17受体A的人单克隆抗体。2期研究显示，2个试验剂量的Brodalumab较安慰剂均显著增加达到ACR20的比例。应答率保持到第52周。
4 对骨关节炎治疗方案的新认识
Wake Froest大学健康与运动科学教授Stephen P.Messier在题为《骨关节炎治疗新篇章：减肥、手术和现有治疗指南的作用》的报告中，探讨通过减肥、运动、手术及药物治疗骨关节炎患者的科学证据及如何解读治疗推荐的差异。报告中公布了使用减肥和运动治疗膝骨关节炎的大型长期临床试验（包括他和同事一起主持的一个研究）的结果。研究结果显示，在18个月的时间里，减肥和运动治疗使患者体质量较基线下降超过11%，而疼痛程度下降大约50%。指出联合应用运动及减肥是治疗膝骨关节炎的首选方法。减肥和运动作为膝骨关节炎一线治疗方案都有很强的证据支持。但问题在于患者不知道怎么做。 5 发现老药作用的新机制
Bruce Cronstein医师对风湿科经典的老药秋水仙碱、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新进展做了专题报道。这3种药物临床应用广泛，但人们未弄清它们的确切作用机制。
秋水仙碱在埃及象形文字中准确描述用作治疗痛风。3000年后，研究人员发现了多种作用机制。秋水仙碱的作用是由它对微管的作用介导的，抗炎作用只限于中性粒细胞。对痛风的预防作用是通过干扰内皮细胞中的微管，消除循环中性粒细胞粘附到炎症部位内皮的能力。而更新的研究显示，秋水仙碱也抑制IL-1的产生，后者对痛风的形成至关重要。秋水仙碱可作为预防性药物预防急性痛风发作，以及用来治疗家族性地中海热及其他类似的疾病。
阿司匹林是第一个非甾体类抗炎药，从19世纪开始使用。长期以来，被认为有治疗类风湿关节炎的作用，但它如何发挥抗炎作用尚不清楚。大部分人认为，阿司匹林治疗头痛的剂量可能足够抑制全身前列腺素的合成，并将阿司匹林的抗炎机制归因于此。4年前，阿司匹林被认为能够非偶联氧化磷酸，引起细胞储存ATP减少。Cronstein医师的研究显示，引起腺苷释放增加的过程能够抑制炎症。还有研究显示，大剂量阿司匹林能够抑制核因子（NF）-κβ转位，后者是炎症不可或缺的。而更新的研究则显示，大剂量阿司匹林抑制AMP活化的激酶—— 一个核转位信号，它在炎症中起到非常重要的作用。
大剂量甲氨蝶呤通过抑制叶酸依赖的反应抑制嘌呤及嘧啶合成。较小的剂量用于治疗类风湿关节炎。甲氨蝶呤可以形成一个不容易降解的代谢物——多谷氨酸甲氨蝶呤。该代谢物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）转甲酰酶，后者间接导致腺苷释放增加，因此减轻炎症。甲氨蝶呤也抑制多种涉及促进炎症细胞内信号传递的MAP激酶。抑制这种信号途径就能发挥减轻炎症的作用。
6 基础研究
自身免疫和免疫缺陷如影随形。在基础科学方面，本年度最重要的发现是自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。进行持续的免疫抑制治疗可能诱导自身免疫。
自身免疫与免疫缺陷存在内在联系的发现来自一个研究：CTLA4（免疫系统的一个重要负性调节因子）突变除了会因为调节T细胞功能障碍而诱导自身免疫和自身免疫病，也会出现感染。
STAT3（免疫系统的一个正性调节因子）方面的研究也得出了类似的结果。获得功能的变异不但产生淋巴细胞增殖和自身免疫，也引起了严重和反复发作的感染。
正如光同时存在波的特性和粒子的特性，免疫系统功能障碍中的自身免疫和免疫缺陷往往也同时存在，彻底改变了之前对免疫系统功能障碍的认识。
7 生物制剂专利保护即将到期，仿制药有望降低治疗费用
仿制药可能是风湿性疾病治疗的另一个重要进展。这些仿制药不再是生物制剂的翻版，它们与原有的生物制剂结构相似，却能降低治疗费用。
例如欧洲药事委员会在2013年批准了第一批单克隆仿制药Remsima（Celltrion）和Inflectra（Hospira）。它们都与英夫利昔单抗结构相似，推荐同样的适应证，包括类风湿关节炎、克罗恩病和其他风湿性疾病。
英夫利昔单抗的专利保护在欧盟于2014年8月
到期，在美国将于2018年9月到期。这些仿制药在美国可以根据《有能力支付法案》第7条获得FDA的批准。
8 脊柱关节炎
8.1 个体化治疗方案降低抗TNF药物的剂量 治疗强直性脊柱炎患者1年，相较标准剂量法，效果差不多，但花费显著下降。
8.1.1 背景和目的 比较2种不同方法（标准抗TNF药物剂量法和个性化降低剂量法）使强直性脊柱炎患者获得低疾病活动度的疗效、安全性和花费。
8.1.2 方法 这是一个在国家性生物药物注册中进行的单中心前瞻性观察性研究。医师选择抗TNF减量策略，不预设特定的条件。使用倾向性评分（PS）法确定2个队列（TNF抑制剂减量队列53例和TNF抑制剂标准剂量队列83例）在基线时的各项特征是匹配的。对匹配的2个队列比较1年预后及抗TNF药物费用。
8.1.3 结果 降低剂量组TNF抑制剂的中位剂量在开始时为标准剂量的0.67，12个月时为标准剂量的0.5。本组21%的患者最后剂量至标准剂量。2组间的1年BASDAI、CRP、HAQ、BASFI及QALY曲线
下面积差异无统计学意义（P > 0.05）。降低剂量组对比标准剂量组复发和不良反应事件的危险比分别为1.46（95%可信区间：0.66，3.19）和0.56（95%可信区间：0.22，1.44）。降低剂量组每年的花费平均减少4214（95%可信区间：3701，4707）欧元。
8.1.4 结论 对于强直性脊柱炎患者达到低疾病活动度，个体化方法降低抗TNF药物剂量，治疗
1年后的疗效不逊色于标准剂量法，但费用显著降低。
8.2 骶髂关节MRI上的活动性及结构性病变能够预测放射学阴性中轴脊柱关节炎使用依那西普治疗的主要临床应答
8.2.1 背景和目的 在评估放射学阴性中轴脊柱关节炎患者接受抗TNF药物治疗的主要临床应答方面的研究，之前的因为入组患者的分级标准和/或病程上的差异，应用上明显受限。旨在一个队列（根据炎症客观指标和特定疾病病程选取患者）评估骶髂关节MRI上的活动性和结构性病变预测主要临床应答的能力。
8.2.2 方法 入组的中轴脊柱关节炎患者符合脊柱关节炎评估（ASAS）标准，但没有达到纽约放射学标准。纳入标准：症状持续3个月至5年，Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）≥4，治疗无效的NSAIDs≥2种。入组患者随机分为依那西普（每周50 mg）组和安慰剂组，治疗12周后，所有的患者进行开放标签依那西普每周50 mg。整个研究过程中对临床和健康结局进行评估，2个影像中心的专家在基线、治疗12周和治疗48周时使用加拿大脊柱关节炎研究会（SPARCC）评分对骶髂关节和脊柱MRI上的骨髓水肿进行评分。另外，使用SPARCC的骶髂关节结构法（该方法在MRI的T1针回旋序列上评估脂肪化生、侵蚀、增生和强直病变）进行因果关系分析。2位独立的读片人员对187例基线和48周时的MRI T1及STIR序列进行评分，他们都没有见过患者。评分使用2位读片人员所给分值的平均分。使用第48周ASAS40和ASDAS主要改善（ASDAS MI≥2.0）的Logistic模型对基线超敏CRP水平、SPARCC MRI炎症和SSS侵蚀评分进行分析，对治疗进行校正。 8.2.3 结果 平均年龄32岁（标准差7.8），60.5%为男性，平均病程2.5年（标准差1.8）。73%的患者HLA-B27阳性，81%的患者在基线时符合ASAS MRI影像标准。基线CRP、SPARCC骶髂关节炎症和SSS侵蚀评分是两组第48周时ASAS40和ASDAS MI应答的显著预测因素，而脂肪化生、增生或强直则不是。基线分值越高，应答的可能性越大。
8.2.4 结论 在抗TNF治疗开始前存在客观的疾病活动表现（如CRP、MRI上的炎症性或侵蚀性病灶），能够预测治疗应答。
8.3 对接受TNF阻滞剂治疗的AS患者的N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）水平进行长期评价：疾病持续活动的一个标志物？
8.3.1 背景和目的 NT-proBNP是一种强的心血管风险标志物。近期的研究结果显示，TNF阻滞剂治疗的AS患者短期炎症控制能够降低它的水平。还没有对使用TNF阻滞剂的AS患者的NT-proBNP水平进行长期评估的研究。因此，对AS患者使用TNF阻滞剂前和长期治疗后的NT-proBNP水平进行经线评价，并探索它与持续的疾病活动之间的可能联系。
8.3.2 方法 前瞻性纳入48例AS患者（NY标准），既往和现在都没有心血管疾病或心脏超声上的收缩性心功能障碍，适合进行抗TNF治疗。在基线，治疗12个月和24个月后对他们进行外周NT-proBNP水平、临床及实验室参数（包括BASDAI、ASDAS、ESR和CRP、传统心血管危险因素，如血压、BMI、腰围）以及治疗数据的评估。统计分析包括：ANOVA检验或Friedman检验以检验基线、治疗12个月和治疗24个月的差异；Mann-Whitney检验或t检验用来检验治疗24个月后疾病活动度（无活动、中度活动和高度活动/极高度活动）的差异；以及多变量线性回归分析。所有的分析使用检验水准α = 0.05。
8.3.3 结果 基线时，所有的患者均为活动性。中位NT-proBNP水平为23.5pg·mL-1，6.2%的患者NT-proBNP水平增高，但没有心脏收缩功能障碍的证据。多变量线性回归分析显示，NT-proBNP水平在基线与ESR（P = 0.003）和脉压（P = 0.025）独立相关。治疗12个月和治疗24个月后的经线评价显示，所有的疾病参数均有改善，而NT-proBNP
水平显著下降。需要注意的是，在治疗后24个月，疾病活动度（ASDAS-CRP 2.1）持续为高/非常高的患者，其NT-proBNP水平高于疾病活动度为无活动或中度活动的患者。这种差异在基线和治疗后12个月时也存在，进一步支持了这个发现。进一步比较治疗24个月后ASDAS-CRP 2.1持续不变患者的基线参数后发现，这些患者年龄更大、女性居多，基线BMI、BASDAI和ASDAS-ESR也更高。多变量分析未发现与治疗24个月时较高的ASDAS-CRP独立相关的因素。
8.3.4 结论 抗TNF治疗的AS患者，疾病活动度持续高或非常高，但不伴有心脏收缩性改变，表现为NT-proBNP长期持续较高。这一新发现提示，该指标可能能够反映长期的炎症状态。
8.4 进行TNF-α治疗的严重银屑病关节炎患者的肿瘤风险
8.4.1 背景和目的 关于银屑病关节炎患者肿瘤风险的研究很少。一般观点认为肿瘤风险会增加，除了原发病本身，治疗措施（包括传统DMARDs、TNF抑制剂和光疗）也会增加肿瘤风险。皮肤银屑病本身与非黑色素瘤皮肤癌风险增加相关。研究目的在于比较接受TNF抑制剂治疗的严重银屑病关节炎患者和总体人群的肿瘤发病率。
8.4.2 方法 纳入英国风湿病协会生物制剂注册的所有银屑病关节炎患者（2002年至2006年），通过国家肿瘤注册（使用ICD10编码）确定肿瘤的患者。所有的患者都从注册开始时进行随访，直到死亡或2011年12月31日（两者为先的一个）。使用全英格兰人群的年龄和性别特异性的肿瘤发病率计算整个队列和各性别队列的总体肿瘤
（ICD10：C1～C9）和NMSC（C44）的标准化患病率比值（SIR）。
8.4.3 结果 709例患者随访5286人年，平均年龄45.7岁，中位病程11年。平均DAS28评分为6.0。11例患者在基线前注册为肿瘤，这些患者没有再发生其他肿瘤。在基线，几乎所有（98%）的患者既往使用过或正在使用甲氨蝶呤，45.6%的患者既往使用过或正在使用环孢菌素。只有163例（23%）患者能够在基线时获得患者的PUVA保留情况，其中11例（6.7%）有PUVA暴露；26例患者出现了27次肿瘤时间，包括14例皮肤肿瘤（12例非
黑色素瘤皮肤癌，2例黑色素瘤）。总体上，相较总体人群，本队列的恶性肿瘤风险没有增加。非黑色素瘤皮肤癌的风险显著增加，尽管准确的估计值是低倾向性，提示发病例数少。
8.4.4 结论 在这个TNF抑制剂时代，早期纳入的严重活动性银屑病关节炎患者人群中，总体恶性肿瘤风险和总体人群相似。NMSC发病率增加，可能与银屑病关节炎本病、皮肤银屑病、光疗和/或免疫调节治疗相关。
8.5 美国注册中初次使用生物制剂治疗的银屑病关节炎患者进行TNF抑制剂治疗的持续时间及预测因素
8.5.1 背景和目的 只针对生物DMARDs（单药和联合使用传统口服DMARDs）治疗银屑病关节炎患者的注册数据。研究目的在于对初始TNF抑制剂治疗（单药或联合治疗）患者的特点进行归纳，估计初始TNF抑制剂治疗时间的长短，确认和初始TNF抑制剂应用时长相关的特点。
8.5.2 方法 使用来自美国Corrona注册的数据。纳入标准：银屑病关节炎，年龄> 18岁，2005年1月1日后初次使用TNF抑制剂，随访时间至少
3个月。使用Kaplan-Meier曲线进行幸存分析，估计TNF抑制剂开始使用（单药治疗或联合治疗）的时间。使用构成比风险模型确认与治疗可能无效相关的因素。估计了单药或联合用药的倾向性评分，根据倾向性可能为基础的逆向可能性加权进行比较。计算治疗更改的中位时间。 8.5.3 结果 519例初次使用生物制剂的银屑病关节炎患者符合纳入标准，TNF抑制剂联合用药和单药应用的比例分别为61%和39%。51%初始TNF抑制剂治疗的患者为女性，平均年龄为51.6岁，平均病程为6.3年。联合治疗组中女性的比例更高、临床疾病活动指数（CDAI）更高、身体质量指数（BMI）更高、糖尿病史比例更高以及甲氨蝶呤的使用率更高。在银屑病匹配的患者初始TNF抑制剂治疗的联合和单药治疗组的治疗时间分别为32.8个
月和30.8个月。与治疗更改显著相关的因素包括通过mHAQ和CDAI计算的残疾指数。该模型校正了年龄、性别和BMI、酒精使用、吸烟史、mHAQ和患者选择了何种治疗方案（单药或联合治疗）。不同的TNF抑制剂治疗情况（单药对比联合治疗）因药物不同而不同。例如，ETN单药治疗的持续时间大于联合治疗的持续时间，HR为1.93。而IFX联合治疗的持续时间大于单药治疗的持续时间，HR为0.46。
8.5.4 结论 在Corrona注册中，超过1/3的患者初始抗TNF治疗是单药治疗。校正了银屑病病情后，TNF抑制剂单药治疗和联合治疗的患者总体存活率相似。残疾与疾病活动度更高与单药治疗时间较短相关。不同TNF抑制剂的药物治疗存活率存在一些差异，可能与基础病严重程度、免疫源性和/或其他因素相关。
8.6 脊柱关节炎与心脑血管死亡率增加相关
8.6.1 背景和目的 OnSpA是一个人群为基础的脊柱关节炎研究，以一个超过1300万人口的省为整体。之前认为，脊柱关节炎可能增加心血管疾病风险，但尚不清楚银屑病关节炎患者是否增加血管死亡率。探索了脊柱关节炎的血管死亡率以及影响因素。
8.6.2 方法 对1995年4月至2011年3月的新发脊柱关节炎、年龄≥15岁、居住在加拿大Ontario的患者进行了一个人群为基础的回顾性队列研究。共有21 878例脊柱关节炎患者和87 504例
对照（匹配年龄、性别和社会经济状态）。主要结局是死亡报告中心血管事件或脑血管事件作为主要死因。考虑到队列的样本量很大，使用了标准差以比较脊柱关节炎病例与对照在基线时的差异。使用Cox构成比风险模型，估计病例组和对照组在血管死亡率上的差异。计算粗风险比和校正风险比，校正内容包括冠心病和脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、痴呆、炎症性肠病、高血压、慢性肾病和周围血管病。另外，在脊柱关节炎患者使用一个独立模型以确认和血管性死亡率相关的混杂变量。最后，使用Kaplan-Meier法建立生存曲线，并使用Long-Rank检验比较不同组之间生存率的差异。
8.6.3 结果 在脊柱关节炎队列，53%为男性，平均年龄46岁，随访169 307人年。对照组随访692 499人年。血管死亡风险比值粗值和校正值分别为1.49和1.36，提示AS组血管死亡事件风险增加36%～49%。男性和女性的血管死亡风险粗值分别为1.63和1.31。病例组和对照组的冠心病、脑血管病、痴呆和糖尿病的患病率差不多，但脊柱关节炎组的炎症性肠病、高血压和慢性肾病的患病率更高。血管性疾病死亡事件的预测因素为年龄、男性、低收入、慢性肾病和周围血管病（不包括冠心病和脑血管病）。KM曲线显示AS患者血管事件死亡风险增加。
8.6.4 结论 这是第一个以人群为基础的研究，显示脊柱关节炎与血管事件死亡风险增加显著相关。这一新的发现促使学者们进行一个更加优化的策略以筛查和治疗脊柱关节可改变的血管危险因素。
8.7 对于早期中轴脊柱关节炎患者，英夫利昔单抗加上萘普生相比萘普生单药并不增加骶髂关节及脊柱MRI上的新发脂肪病变的发生率
8.7.1 背景和目的 现在，MRI上中轴骨骨髓的脂肪病变被看作是最早的炎症后改变，早于中轴脊柱关节炎的新骨形成。一些TNF-α抑制剂的研究显示，抗TNF治疗下的炎症消除与增加的脂肪病变评分相关。这很容易让人想到，TNF阻滞剂可能因此促进中轴脊柱关节炎患者的新骨形成。本分析的目的在于，比较TNF抑制剂联合萘普生和单用萘普生治疗早期中轴脊柱关节炎患者28周，两者在脂肪病变形成率上的区别。
8.7.2 方法 INFAST研究的第一部分为英夫利昔单抗的双盲随机对照研究。纳入标准：初次使用生物制剂患者，年龄18～48岁，早期（病程 < 3年），活动性中轴脊柱关节炎（MRI上有活动性骶髂关节炎表现）。患者158例，按2∶1的比例随机分为联合治疗组（静脉注射英夫利昔单抗
5 mg·kg-1，第0，2，6，12，18和24周治疗+萘普生1000 mg·d-1，共106例）和单药治疗组（安慰剂静注+萘普生1000 mg·d-1，共52例）。在基线和治疗28周时进行骶髂关节和脊柱的MRI，根据柏林评分体系进行活动性炎症及脂肪病灶的评分，包括对临床数据（包括治疗分配）不知情的读片人员进行详细的骶髂关节脂肪变性评分。
8.7.3 结果 147例患者获得了完整的脊柱MRI信息（联合治疗组99例，单药治疗组48例），143例患者获得完整的骶髂关节MRI信息（97例为联合治疗组，46例单药治疗组）。在基线，两组在骨炎和脂肪病变评分方面，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组28周时的脊柱和骶髂关节炎炎症较基线时均显著下降，而联合治疗组效果更为显著，脊柱和骶髂关节的骨炎评分均较低。同样，两组的脊柱和骶髂关节脂肪病变评分较基线均显著增加，而两个治疗组28周时的脂肪病变评分差异无统计学意义（P > 0.05）。
8.7.4 结论 本研究中，对于中轴脊柱关节炎患者，有效抗炎治疗与骶髂关节炎和脊柱的脂肪病灶评分增加独立相关（在治疗臂）。该结果提示，炎症消失后的脂肪病灶形成可能是中轴脊柱关节炎普遍的一个病理机制，不是抗TNF治疗的直接作用。
8.8 炎症性慢性腰背痛患者行骶髂关节彩超的 价值
8.8.1 背景和目的 超声评价骶髂关节的应用之前还没有深入研究过。本研究旨在评价炎症性慢性腰背痛患者使用彩超发现骶髂关节活动性炎症病变的诊断价值。
8.8.2 方法 纳入标准：连续病例，年龄 > 18岁，慢性炎症性腰背痛（腰背痛持续时间 > 3个月，隐匿起病，运动后改善，休息后无好转），夜间痛（起床后好转），未明确诊断（患者可能是漏诊的脊柱关节炎），骨科或全科医师给予申请中轴MRI。符合改良纽约标准的强直性脊柱炎患者纳入对照组。临床评估包括BASDAI、BASFI和HAQ。由一位不知道研究设计方案的风湿科医师根据这项技术，使用My lab机（Esaote）及多频凸束传导器
（1～8 MHz）进行超声评价。使用标准化检查技术以发现彩超中增加的局部灌注。当骶髂关节内或周围发现彩超信号时，使用频谱多普勒计算抵抗指数（RI）。彩超US骶髂关节炎定义为任意一个骶髂关节阳性彩超信号RI > 0.75。下列序列用于MRI评估：T1加权脊柱回复（SE）和短tau回转恢复（STIR）。MRI骶髂关节炎根据ASAS的活动性骶髂炎症病变来定义。使用MRI作为金标准，计算彩超US标准诊断骶髂关节炎的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值。
8.8.3 结果 共纳入44例患者。24例（54%）为男性，平均年龄40岁，中位病程2年。中位BASDAI为4.8，平均BASFI为3.6，平均HAQ为0.6。10例为强直性脊柱炎患者。在所有的患者中，21例MRI上显示为骶髂关节炎，其中4例为活动性骶髂关节炎，另17例为炎症性腰背痛。彩超US诊断骶髂关节炎的敏感性为62%，特异性为91%，炎性预测值为87%，阴性预测值为72%。而强直性脊柱炎患者组的情况为：敏感性75%，特异性83%，阳性预测值为75%，阴性预测值为83%。在炎症性腰背痛患者，诊断检验值为：敏感性59%，特异性94%，阳性预测值91%，阴性预测值70%。
8.8.4 结论 彩超可能是诊断活动性骶髂关节炎的实用有效工具。需要更大样本的研究证实。
8.9 从类风湿关节炎患者的血液中高效识别抗TNF治疗的无应答者
8.9.1 背景和目的 在过去15年里，批准用于类风湿关节炎的生物治疗药物逐渐增加。很多患者使用抗TNF治疗，其中30%～40%的患者治疗效果不佳，疾病仍持续恶化。指导疾病处理的工具能够提前发现患者对抗TNF治疗无应答，从而能让这些患者寻求替代治疗方案以更快缓解症状，避免不必要的治疗副作用，并避免进一步的疾病进展。
8.9.2 方法 对4个发表的基因表达数据库中的91例患者进行区分因素的检验，以确定抗TNF无应答者。基因表达标本在患者抗TNF药物英夫利昔单抗治疗前进行收集，归纳疾病相关生物信号机制以提供稳定量化的生物状态。使用规范化Logistic回归发现并确定无应答者的指标，选择评价指标阈值以优化检测结果，获得高特异性。
8.9.3 结果 重复的10倍交叉验证获得高特异性的无应答者预测，此时仍然能够正确确定相当比例的无应答者。在独立英夫利昔单抗治疗队列（包括一个独立的27人队列）中进行预测，4个指标逐个剔除，获得ROC曲线下面积在63%～80%之间，P值分别为0.029和0.15。检测指标能够特异性检测英夫利昔单抗与治疗靶TNF的反应性，因为在小的利妥昔单抗（抗CD20）和妥珠单抗治疗队列中不存在应答的相关性。
8.9.4 结论 本研究中发现的指标能够识别那些可能对英夫利昔单抗无应答的患者，因此应改用其他生物治疗。该项检测结果在多个不同的患者队列都能强力预测无应答的患者。
收稿日期：2015-02-01；修回日期：2015-03-16