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[摘要] 青蒿素（qinghaosu、artemisinin、AT），又名黄花蒿素（artemisine、arteannuin）属过氧缩酮倍半萜内酯类化合物，是我国医药学家于20世纪70年代初从菊科植物黄花蒿（Artemisia annua .L.)中分离获得的具有显著临床疗效的抗疟药物。笔者拟以青蒿素为例，一方面对其研究与开发（R&D）前期各关键环节进行总结论述，另一方面对其研发后期市场开发权被西方控制的案例加以剖析。进而探讨分析中药新药研发过程和保障其创新价值实现这两大环节所应具备的关键要素，以期为今后的中药新药研发提供些许参考。
Analyzing Artemisinin R&D Links, Discussing the Key Points of Development of New drugs
WANG Zhong-lei1，YANG Li-yan2， ZHANG Xiao-hua1*，YUAN Jian-na1，LI Peng-shou1
1(School of Chinese Materia Medica，Beiing University of Chinese Medicine，Beijing 100102)
2(Faculty of Science，China University of Petroleum，Beijing 100084)
Abstract: Qinghaosu (Artemisinin), alternating name is arteannuin, belongs to times within a half sesquiterpanes ester compounds. Qinghaosu is separated from Artemisia annua .L. of compositae by Chinese medical experts in the early 1970''s, which is a Epoch-making and completely independent innovation.As a result of its significant clinical curative effect in curing malaria, it not only gains the international community''s wide recognition, but also is assessed as the only really effective drugs for malignant malaria drug by the world health organization (WTO).The following two questions were talked about in this paper with the example of Qinghaosu. On the one hand, the key elements were explored in R&D process of new medicine through summary discussion and systematic analysis of the choice of topic, isolation and purification, structure identification, activity validation in its earlier stage of research and development (R&D). On the other hand, the case of its marketing rights, being controlled by western medicine company which is resulted from weak intellectual property rights consciousness in its later stage of R&D, was analyzed so as to pay more attention to its later work. In conclusion, the following two key issues were discussed in this article, that is, the R&D process of new medicine and the insurance of the realization of innovation value, so as to provide reference for R&D of new medicine.
关键字：青蒿素；新药研发；分析探讨；关键环节
Key words: Qinghaosu；New Chinese Medicine R&D；Analysis；Key issues
中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）10-0240-05
具有完全自主知识产权的创新药物青蒿素，因其显著的临床疗效而被世界卫生组织（WTO）评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物[1，2]。其发明者屠呦呦教授因此于2011年9月24日登上了国际生物医学大奖“拉斯克奖”的颁奖台[3]。青蒿素的研制，体现了中药学界在生命医学领域的科技创新能力；屠呦呦教授的获奖，表明了西方国家对中医药原创性科研成果的极大肯定。再回首，青蒿素研发历程中存有的独特现象同样值得深思：一方面，青蒿素是中医药界在新中国最动乱的20世纪6、70年代取得的抗疟史上举世瞩目的成就，并成为中药新药研发典范[4]；另一方面，我国青蒿素的销售量，自20世纪80年代初上市的近30年来，却不足世界抗疟药品市场规模的3%[5]。以上现象为当今的中药新药研发提供了可以借鉴的经验和应当避免的教训。 1 青蒿素研发环节和专利痛失
1.1 青蒿素研发环节概述 越南战争期间，疟疾造成的非战斗减员使军队战斗力严重受挫。应越南方面的请求，在毛泽东主席和周恩来总理亲自指示下，批准解放军总后勤部、化工部、卫生部、国家科技委员会等37个单位于1967年5月23日―30日在北京召开“疟疾防治药物研究工作协作会议”，三部一委领导的历时13年的“5?23”疟疾防治研究项目由此确立[6,7]。随后，全国先后有10个省市和军队的60多个单位约500多名科研人员参与其中。通过查阅大量历代医药文献，共筛选了数百种中药，并于1970年选出频率较高的抗疟疾药方如青蒿等。在经历190次的失败后，屠呦呦从葛洪《肘后备急方?治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发，于1971年10月4日提出用乙醚提取青蒿中有效成分的方法，从而打破了提取青蒿中抗疟有效成分的瓶颈[8]。并于1971年10月4日从中药青蒿中获得具有100%鼠疟原虫抑制率的提取物，取得中药青蒿抗疟的突破[9]。1972年11月8日，屠呦呦小组的钟裕蓉分离提取纯化得到青蒿素的晶体，并被命名为“青蒿素”[10]。1973年9月，青蒿素首次用于临床并显示了较好的疗效，抗疟新药青蒿素由此诞生。1976年周维善等经研究证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯，这项研究曾被国外专家誉为“20世纪后半叶最伟大的发明”。1978年中科院生物物理研究所刘静明确定了青蒿素的绝对构型[6]。1985年，青蒿素注射剂在临床实验中取得了良好的效果。1986年青蒿素获得一类新药证书，并获得“国家发明奖”[11]。其后，在青蒿素化学结构的基础上，陆续研发了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物[12]。
1.2青蒿素销售权的痛失 1977年3月，“青蒿素结构研究协作组”在《科学通报》发表了青蒿素的化学结构，青蒿素研发成果由此公开，并引起了世界各国的密切关注和高度重视[13]；1982年，中山大学教授江静波等人在英国著名医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇关于青蒿素的学术论文，导致其因“不具备创造性”而失去国际专利权保护[14]。1994年9月，蒿甲醚―本芴醇复方的研制者中国军事医学科学院等四家单位与跨国制药巨头瑞士诺华公司签署了专利开发许可协议，将复方蒿甲醚国外的专利权转让，从而导致青蒿素专利产品的销售权属诺华公司所有[12]。至此中国失去了主导国际青蒿素类药物市场的机会，此“墙内开花墙外香”的案例，给中药行业留下了难以启齿的阴影。
2新药研发关键环节探讨 从青蒿素研发过程的得失，我们可以得出促进新药创制的几点启示：一、提高专利保护的意识，二、加大人才培养的力度，三、重视团队协调与配合，四、突出中药研发的优势，五、注重现代技术的应用。具体论述如下文所示。
2.1突出中药研发的优势 中医学博大精深，一方面体现在用于指导临床实践的中医药理论；另一方面则表现在几千年来积淀的经典著作。以上两点是中药研发的优势所在，应当给予足够重视。
2.1.1重视中医理论的指导 中药研发应该充分重视中医理论的指导作用。中医药学理论知识及其直接指导临床的大量经验方，具有重要的学术价值和应用价值。通过中医药理论的合理指导，可有效地降低新药研发的难度。例如，在青蒿素的结构报道后，前南斯拉夫植物化学家曾一再声称，他们也曾分离得到了青蒿素，只是没有确切的定下结构，因而没有正式报道[8]。现在稍加思考即可知，前南斯拉夫与青蒿素失之交臂有其必然性，因为在缺乏医药学理论指导的条件下，若将青蒿素直接锁定为抗疟药必然会有较大盲目性。
2.1.2重视中医古籍的挖掘 中药研发应该充分重视中医古籍的挖掘应用。中医药古籍文献是中华民族几千年来防病治病宝贵经验的结晶，作为中医药理论传承的载体必然有其重要的价值。科研工作者通过对古籍文献分析，可以在分析中发现知识、发掘知识、总结规律，从而获得真实有效的科学数据，进而提高中药新药研发的成功率[15]。例如，20世纪60年代以来，西方国家花费了大量人力物力用于研究抗疟新药，但却没有得到满意结果。而在极度困难的中国，屠呦呦通过系统查阅古代文献，从中得到了启示，改进了提取方法，并获得了满意的结果[9]。
2.2提高专利保护的意识 知识产权是中药产业应当重视的一把利器，重视不足将带来惨痛的教训。例如，青蒿素本为中国原创的抗疟新药，但却被国外一家企业根据科研论文进行结构改造并抢先申请了专利，导致瑞士诺华和法国赛诺菲两家企业先于中国取得了资格鉴定，拿到了WHO的订单，而中国企业却只能做原料供应商[16]。又据《中国中药行业分析报告》指出，至2004年累计已有900多种中草药项目被外国公司在海外申请了专利，使中药行业蒙受极大损失。故此，政府应该制定相关政策，要求国外在利用我国“传统知识资本”时，给予中国相应的回报；此外，政府更应加强中药知识产权的保护力度，扶持和引导研究成果有效转化，以实际行动加大专利的保护力度[17]；总之，政府应该通过营造一个适宜于中药稳步发展的点线面相结合的专利保护环境，为中药的稳步发展提供内在动力和外在保障[18]。
2.3加大人才培养的力度 人才是提升中药研发核心竞争力的关键。青蒿素的研发汇集了全国六十多个单位的五百多名科研精英，这进一步表明了“人才是第一生产力”的理念。为了更好的培养人才，教育机构应注重科研水平和人文素养两方面的协调发展。具体而言：高等中医院校在人才培养时应以中药效用为核心、以中药基础理论研究为根本、以临床中药为纽带、以服务临床为最终目的之宗旨，更加注重学生实践能力的培养、原创思维与原创优势的弘扬[19]；就人文素养的培养方面，应该注重科研人员认真负责、实事求是的科学精神的提升，使其更加珍惜自己拯救人们病痛和生命的神圣使命，以便中医理论研究能有些许发展和创新和突破[20,21]。
2.4重视团队协调与配合 团队协作是中药研发的显著特征和重要条件。中药研发是一个复杂工程，仅凭某一学者、单一学科、单一专业的传统科研方式和科研规模很难应对中药创新的需求。据此，以团队为基元，在多个环节、多个方面、多种形式上展开更高层次的协调和配合尤为重要[22]。例如，青蒿素的研制就包含了中国中医研究院中药研究所、山东中医药研究所等多家科研机构在其资源、提取分离、结构鉴定、临床验证等各方面的相互协作。这也启示我们，当今的科研院所、中医院校、中药企业等机构应该就中药创新达成团队协作的模式，在研发中药创新品种、攻克科研难题等方面扬长避短[23]。以发挥科研机构与中医院校在创新实力、学术环境等方面优势，以及中药企业在市场信息、中药生产等方面的长处[24,25]。 2.5注重现代技术的应用 青蒿素晶体的制备，绝对构型确定及其药效的验证等环节都离不开现代技术的强力支持。据此，充分吸收借鉴国内外先进技术及方法已是中药新药研发的必然趋势。例如吸收借鉴用于中药有效成分筛选的分子烙印技术[26]，用于提取的超临界流体萃取技术[27]，用于分离纯化的分子生物色谱技术[28]，用于制备工艺的薄膜包衣技术[29]，用于中药质量控制的电化学指纹图谱技术[30]，用于分析的高速逆流色谱技术[31]等现代化技术，以及开始用于中药创新的网络药理学[32]，用于阐释中药药效机理的中药药效组分学[33]等新理论。
3结 语
中药是维持人民群众健康生活的重要手段和基本保障，而中药新药研发则直接关系到我国中药事业的健康持续发展。本文以青蒿素为例分析新药研发关键环节，不难看出：只要中药研究以中医药理论为指导、临床疗效为基础，以中医古籍的挖掘应用为支撑，以国内外先进的科技、相关领域的经验为重要的辅助手段，加之日益完善的中药专利保护制度及人才培养体系的完善。相信具有中国传统特色与现代研究技术相适应的中药新药研发的春天必将到来，相信本文能对中药一类新药的研发产生些许实质性的推进作用。
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Abstract: Qinghaosu (Artemisinin), alternating name is arteannuin, belongs to times within a half sesquiterpanes ester compounds. Qinghaosu is separated from Artemisia annua .L. of compositae by Chinese medical experts in the early 1970''s, which is a Epoch-making and completely independent innovation.As a result of its significant clinical curative effect in curing malaria, it not only gains the international community''s wide recognition, but also is assessed as the only really effective drugs for malignant malaria drug by the world health organization (WTO).The following two questions were talked about in this paper with the example of Qinghaosu. On the one hand, the key elements were explored in R&D process of new medicine through summary discussion and systematic analysis of the choice of topic, isolation and purification, structure identification, activity validation in its earlier stage of research and development (R&D). On the other hand, the case of its marketing rights, being controlled by western medicine company which is resulted from weak intellectual property rights consciousness in its later stage of R&D, was analyzed so as to pay more attention to its later work. In conclusion, the following two key issues were discussed in this article, that is, the R&D process of new medicine and the insurance of the realization of innovation value, so as to provide reference for R&D of new medicine.
关键字：青蒿素；新药研发；分析探讨；关键环节
Key words: Qinghaosu；New Chinese Medicine R&D；Analysis；Key issues
中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）10-0240-05
具有完全自主知识产权的创新药物青蒿素，因其显著的临床疗效而被世界卫生组织（WTO）评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物[1，2]。其发明者屠呦呦教授因此于2011年9月24日登上了国际生物医学大奖“拉斯克奖”的颁奖台[3]。青蒿素的研制，体现了中药学界在生命医学领域的科技创新能力；屠呦呦教授的获奖，表明了西方国家对中医药原创性科研成果的极大肯定。再回首，青蒿素研发历程中存有的独特现象同样值得深思：一方面，青蒿素是中医药界在新中国最动乱的20世纪6、70年代取得的抗疟史上举世瞩目的成就，并成为中药新药研发典范[4]；另一方面，我国青蒿素的销售量，自20世纪80年代初上市的近30年来，却不足世界抗疟药品市场规模的3%[5]。以上现象为当今的中药新药研发提供了可以借鉴的经验和应当避免的教训。 1 青蒿素研发环节和专利痛失
1.1 青蒿素研发环节概述 越南战争期间，疟疾造成的非战斗减员使军队战斗力严重受挫。应越南方面的请求，在毛泽东主席和周恩来总理亲自指示下，批准解放军总后勤部、化工部、卫生部、国家科技委员会等37个单位于1967年5月23日―30日在北京召开“疟疾防治药物研究工作协作会议”，三部一委领导的历时13年的“5?23”疟疾防治研究项目由此确立[6,7]。随后，全国先后有10个省市和军队的60多个单位约500多名科研人员参与其中。通过查阅大量历代医药文献，共筛选了数百种中药，并于1970年选出频率较高的抗疟疾药方如青蒿等。在经历190次的失败后，屠呦呦从葛洪《肘后备急方?治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发，于1971年10月4日提出用乙醚提取青蒿中有效成分的方法，从而打破了提取青蒿中抗疟有效成分的瓶颈[8]。并于1971年10月4日从中药青蒿中获得具有100%鼠疟原虫抑制率的提取物，取得中药青蒿抗疟的突破[9]。1972年11月8日，屠呦呦小组的钟裕蓉分离提取纯化得到青蒿素的晶体，并被命名为“青蒿素”[10]。1973年9月，青蒿素首次用于临床并显示了较好的疗效，抗疟新药青蒿素由此诞生。1976年周维善等经研究证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯，这项研究曾被国外专家誉为“20世纪后半叶最伟大的发明”。1978年中科院生物物理研究所刘静明确定了青蒿素的绝对构型[6]。1985年，青蒿素注射剂在临床实验中取得了良好的效果。1986年青蒿素获得一类新药证书，并获得“国家发明奖”[11]。其后，在青蒿素化学结构的基础上，陆续研发了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物[12]。
1.2青蒿素销售权的痛失 1977年3月，“青蒿素结构研究协作组”在《科学通报》发表了青蒿素的化学结构，青蒿素研发成果由此公开，并引起了世界各国的密切关注和高度重视[13]；1982年，中山大学教授江静波等人在英国著名医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇关于青蒿素的学术论文，导致其因“不具备创造性”而失去国际专利权保护[14]。1994年9月，蒿甲醚―本芴醇复方的研制者中国军事医学科学院等四家单位与跨国制药巨头瑞士诺华公司签署了专利开发许可协议，将复方蒿甲醚国外的专利权转让，从而导致青蒿素专利产品的销售权属诺华公司所有[12]。至此中国失去了主导国际青蒿素类药物市场的机会，此“墙内开花墙外香”的案例，给中药行业留下了难以启齿的阴影。
2新药研发关键环节探讨 从青蒿素研发过程的得失，我们可以得出促进新药创制的几点启示：一、提高专利保护的意识，二、加大人才培养的力度，三、重视团队协调与配合，四、突出中药研发的优势，五、注重现代技术的应用。具体论述如下文所示。
2.1突出中药研发的优势 中医学博大精深，一方面体现在用于指导临床实践的中医药理论；另一方面则表现在几千年来积淀的经典著作。以上两点是中药研发的优势所在，应当给予足够重视。
2.1.1重视中医理论的指导 中药研发应该充分重视中医理论的指导作用。中医药学理论知识及其直接指导临床的大量经验方，具有重要的学术价值和应用价值。通过中医药理论的合理指导，可有效地降低新药研发的难度。例如，在青蒿素的结构报道后，前南斯拉夫植物化学家曾一再声称，他们也曾分离得到了青蒿素，只是没有确切的定下结构，因而没有正式报道[8]。现在稍加思考即可知，前南斯拉夫与青蒿素失之交臂有其必然性，因为在缺乏医药学理论指导的条件下，若将青蒿素直接锁定为抗疟药必然会有较大盲目性。
2.1.2重视中医古籍的挖掘 中药研发应该充分重视中医古籍的挖掘应用。中医药古籍文献是中华民族几千年来防病治病宝贵经验的结晶，作为中医药理论传承的载体必然有其重要的价值。科研工作者通过对古籍文献分析，可以在分析中发现知识、发掘知识、总结规律，从而获得真实有效的科学数据，进而提高中药新药研发的成功率[15]。例如，20世纪60年代以来，西方国家花费了大量人力物力用于研究抗疟新药，但却没有得到满意结果。而在极度困难的中国，屠呦呦通过系统查阅古代文献，从中得到了启示，改进了提取方法，并获得了满意的结果[9]。
2.2提高专利保护的意识 知识产权是中药产业应当重视的一把利器，重视不足将带来惨痛的教训。例如，青蒿素本为中国原创的抗疟新药，但却被国外一家企业根据科研论文进行结构改造并抢先申请了专利，导致瑞士诺华和法国赛诺菲两家企业先于中国取得了资格鉴定，拿到了WHO的订单，而中国企业却只能做原料供应商[16]。又据《中国中药行业分析报告》指出，至2004年累计已有900多种中草药项目被外国公司在海外申请了专利，使中药行业蒙受极大损失。故此，政府应该制定相关政策，要求国外在利用我国“传统知识资本”时，给予中国相应的回报；此外，政府更应加强中药知识产权的保护力度，扶持和引导研究成果有效转化，以实际行动加大专利的保护力度[17]；总之，政府应该通过营造一个适宜于中药稳步发展的点线面相结合的专利保护环境，为中药的稳步发展提供内在动力和外在保障[18]。
2.3加大人才培养的力度 人才是提升中药研发核心竞争力的关键。青蒿素的研发汇集了全国六十多个单位的五百多名科研精英，这进一步表明了“人才是第一生产力”的理念。为了更好的培养人才，教育机构应注重科研水平和人文素养两方面的协调发展。具体而言：高等中医院校在人才培养时应以中药效用为核心、以中药基础理论研究为根本、以临床中药为纽带、以服务临床为最终目的之宗旨，更加注重学生实践能力的培养、原创思维与原创优势的弘扬[19]；就人文素养的培养方面，应该注重科研人员认真负责、实事求是的科学精神的提升，使其更加珍惜自己拯救人们病痛和生命的神圣使命，以便中医理论研究能有些许发展和创新和突破[20,21]。
2.4重视团队协调与配合 团队协作是中药研发的显著特征和重要条件。中药研发是一个复杂工程，仅凭某一学者、单一学科、单一专业的传统科研方式和科研规模很难应对中药创新的需求。据此，以团队为基元，在多个环节、多个方面、多种形式上展开更高层次的协调和配合尤为重要[22]。例如，青蒿素的研制就包含了中国中医研究院中药研究所、山东中医药研究所等多家科研机构在其资源、提取分离、结构鉴定、临床验证等各方面的相互协作。这也启示我们，当今的科研院所、中医院校、中药企业等机构应该就中药创新达成团队协作的模式，在研发中药创新品种、攻克科研难题等方面扬长避短[23]。以发挥科研机构与中医院校在创新实力、学术环境等方面优势，以及中药企业在市场信息、中药生产等方面的长处[24,25]。 2.5注重现代技术的应用 青蒿素晶体的制备，绝对构型确定及其药效的验证等环节都离不开现代技术的强力支持。据此，充分吸收借鉴国内外先进技术及方法已是中药新药研发的必然趋势。例如吸收借鉴用于中药有效成分筛选的分子烙印技术[26]，用于提取的超临界流体萃取技术[27]，用于分离纯化的分子生物色谱技术[28]，用于制备工艺的薄膜包衣技术[29]，用于中药质量控制的电化学指纹图谱技术[30]，用于分析的高速逆流色谱技术[31]等现代化技术，以及开始用于中药创新的网络药理学[32]，用于阐释中药药效机理的中药药效组分学[33]等新理论。
3结 语
中药是维持人民群众健康生活的重要手段和基本保障，而中药新药研发则直接关系到我国中药事业的健康持续发展。本文以青蒿素为例分析新药研发关键环节，不难看出：只要中药研究以中医药理论为指导、临床疗效为基础，以中医古籍的挖掘应用为支撑，以国内外先进的科技、相关领域的经验为重要的辅助手段，加之日益完善的中药专利保护制度及人才培养体系的完善。相信具有中国传统特色与现代研究技术相适应的中药新药研发的春天必将到来，相信本文能对中药一类新药的研发产生些许实质性的推进作用。
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