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摘要：阿尔茨海默病是一种神经退行性病变，病理表現为异常蛋白的蓄积、神经元突触功能异常以及迈内特基底核中胆碱能神经元的选择性丢失或萎缩等。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。因此，探讨本病病因和治疗方法非常重要。
关键词：阿尔兹海默病；新进展
阿尔兹海默病起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。其发病机制十分复杂。关于AD发病机制的假说包括胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说等。
1.关于发病机制的最新研究
1.1 Wnt信号衰减
最近发表在tapia rojas和inestrosa上一篇文章指出：wnt信号的衰减可能是J20小鼠AD模型中阿尔茨海默病发病的触发因素。该研究利用了Wnt信号抑制剂在信号通路不同点上的作用。几种关键Wnt信号复合物的分子变化 Nents被检查，同时对老鼠大脑中淀粉样蛋白和基于τ的病理进行了彻底分析。
1.2 血管修饰
淀粉样蛋白（淀粉样蛋白尾，A尾）沉积是阿尔茨海默病（AD）的标志之一。血管修饰，包括血管搏动导致的脑内皮细胞功能改变和血脑屏障的结构活力，与AD的病理有关。在血脑屏障的体外模型中，通常不考虑脑血管现象的脉动性。
1.3 MiR-330
ZhouYing等提出，靶向Vav1的miR-330通过MAPK信号通路对阿尔茨海默病（AD）小鼠淀粉样蛋白（A尾-protein，A尾）产生、氧化应激（OS）及线粒体功能障碍的影响。
1.4 淀粉样孔假说
以不受控制的不溶性胞外蛋白聚集物的沉积为主要特点的人类疾病，称为淀粉样蛋白。这些疾病包括老年痴呆症，帕金森病，H 安廷顿氏症和普里安病。这一理论被称为阿尔茨海默病的淀粉样孔假说。
2.预测阿尔兹海默病的方法
2.1 嗅觉障碍
研究者们认为，嗅觉障碍可能比认知障碍更能作为 AD/PD 的预警，而通过嗅觉测试可能更早地知道你是否得了这些可怕的神经退行性疾病。在 PD 中，嗅觉功能障碍通常发生在帕金森病被诊断前 4-8 年，某些情况下甚至可能早于诊断前 20 年发生。
2.2 脑白质的标志物和微结构改变
脑成像方法，可用于评估脑内有髓神经纤维（统称为白质）的变性。弥散张量成像（DTI）及相关技术有望揭示疾病相关结构连接性丧失的原因。来自威斯康星州老年痴呆症预防研究中心的参与者（平均70岁，年龄47-76岁）接受了DTI和混合扩散成像，以确定一个自由水消除（fwe-DTI）模型。这项研究评估了临床前AD病理对脑白质的影响程度。
2.3淀粉样β正电子发射断层图
鉴别脑内淀粉样β沉积的唯一有效方法是淀粉样β正电子发射断层图，这是阿尔茨海默病最早的病理特征。
3.治疗
目前对于AD的治疗手段十分有限，主要以药物为主，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及脑细胞代谢促进剂等。随着对本病的研究，最新研究提出新的治疗手段如下：
3.1 GSK-3β抑制剂
糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是导致tau过度磷酸化的关键酶，是阿尔茨海默病（AD）的有效治疗靶点。研究者开发了一种新的GSK-3β抑制剂。这种抑制剂在AD细胞模型中具有被动式膜透性和组成衰减GSK-3β介导的过磷酸化和淀粉样神经毒性。酶法分析和动力学研究表明，化合物30是一种GSK-3β底物竞争性抑制剂，具有明显的激酶选择性、异构体选择性，和GSK-3β底物相比，其具有超过310倍的增加效力。结构-活度关系分析和硅模拟中的研究表明，30种化合物的疏水作用、π-阳离子作用和正交多极相互作用的作用机理。这些结果为GSK-3β药物的发现提供了新的思路。新的抑制剂是很有价值的化学抑制剂。AL探针和药物导致治疗AD和其他GSK-3β相关疾病的治疗潜力。
3.2乙酰胆碱毒蕈碱受体亚型
胆碱能信号系统是寻找调节神经退行性疾病和神经精神疾病中的唤醒、认知和注意力的目标的一种有吸引力的途径。乙酰胆碱毒蕈碱受体M1和M4亚型在中枢神经系统、大脑皮层、海马和纹状体、认知和神经精神病学的关键区域高表达受到了特别的关注。历史上毒蕈碱类药物的发展产生了第一代激动剂，对M2和M3受体这两种受体靶点的选择性是有限的，而M2和M3受体是主要的外周亚型。能够限制剂量的临床副作用。正构和变构激动剂的最新化合物筛选和药物化学优化，以及与高度同源的ACET不同位点结合的正变构调节剂依尔胆碱结合口袋已经产生了一组高度选择性的工具化合物，用于临床前验证研究。几个M1选择性配体已发展到早期临床发展，并短期内有望对相关疾病的治疗。
3.3黄酮类化合物
最近的证据表明黄酮类化合物对老年痴呆症和阿尔茨海默氏病有积极的治疗作用，逆转了与年龄相关的神经认知能力下降的。
4.结论
中国是逐步迈向老龄化的社会，目前估算阿兹海默氏症患者数量为600-800万，约占世界患者总数的1/4，并以每年30多万的数量递增。如何制定针对该疾病的策略或促进对此疾病的研究、治疗，具有更现实的意义。
参考文献：
[1]Fyfe Ian. Alzheimer disease： APOE ε4 affects cognitive decline but does not block benefits of healthy lifestyle.[J].Nat Rev Neurol， 2018.
[2]Nakamura Akinori，Kaneko Naoki，Villemagne Victor L et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease.[J].Nature， 2018， 554（7691）： 249-254.
作者简介：刘瑶（1993.01-），女，汉族，陕西省汉中市人，陕西中医药大学硕士研究生在读，主要研究方向：证候的分子生物学调控机制研究。
关键词：阿尔兹海默病；新进展
阿尔兹海默病起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。其发病机制十分复杂。关于AD发病机制的假说包括胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说等。
1.关于发病机制的最新研究
1.1 Wnt信号衰减
最近发表在tapia rojas和inestrosa上一篇文章指出：wnt信号的衰减可能是J20小鼠AD模型中阿尔茨海默病发病的触发因素。该研究利用了Wnt信号抑制剂在信号通路不同点上的作用。几种关键Wnt信号复合物的分子变化 Nents被检查，同时对老鼠大脑中淀粉样蛋白和基于τ的病理进行了彻底分析。
1.2 血管修饰
淀粉样蛋白（淀粉样蛋白尾，A尾）沉积是阿尔茨海默病（AD）的标志之一。血管修饰，包括血管搏动导致的脑内皮细胞功能改变和血脑屏障的结构活力，与AD的病理有关。在血脑屏障的体外模型中，通常不考虑脑血管现象的脉动性。
1.3 MiR-330
ZhouYing等提出，靶向Vav1的miR-330通过MAPK信号通路对阿尔茨海默病（AD）小鼠淀粉样蛋白（A尾-protein，A尾）产生、氧化应激（OS）及线粒体功能障碍的影响。
1.4 淀粉样孔假说
以不受控制的不溶性胞外蛋白聚集物的沉积为主要特点的人类疾病，称为淀粉样蛋白。这些疾病包括老年痴呆症，帕金森病，H 安廷顿氏症和普里安病。这一理论被称为阿尔茨海默病的淀粉样孔假说。
2.预测阿尔兹海默病的方法
2.1 嗅觉障碍
研究者们认为，嗅觉障碍可能比认知障碍更能作为 AD/PD 的预警，而通过嗅觉测试可能更早地知道你是否得了这些可怕的神经退行性疾病。在 PD 中，嗅觉功能障碍通常发生在帕金森病被诊断前 4-8 年，某些情况下甚至可能早于诊断前 20 年发生。
2.2 脑白质的标志物和微结构改变
脑成像方法，可用于评估脑内有髓神经纤维（统称为白质）的变性。弥散张量成像（DTI）及相关技术有望揭示疾病相关结构连接性丧失的原因。来自威斯康星州老年痴呆症预防研究中心的参与者（平均70岁，年龄47-76岁）接受了DTI和混合扩散成像，以确定一个自由水消除（fwe-DTI）模型。这项研究评估了临床前AD病理对脑白质的影响程度。
2.3淀粉样β正电子发射断层图
鉴别脑内淀粉样β沉积的唯一有效方法是淀粉样β正电子发射断层图，这是阿尔茨海默病最早的病理特征。
3.治疗
目前对于AD的治疗手段十分有限，主要以药物为主，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及脑细胞代谢促进剂等。随着对本病的研究，最新研究提出新的治疗手段如下：
3.1 GSK-3β抑制剂
糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是导致tau过度磷酸化的关键酶，是阿尔茨海默病（AD）的有效治疗靶点。研究者开发了一种新的GSK-3β抑制剂。这种抑制剂在AD细胞模型中具有被动式膜透性和组成衰减GSK-3β介导的过磷酸化和淀粉样神经毒性。酶法分析和动力学研究表明，化合物30是一种GSK-3β底物竞争性抑制剂，具有明显的激酶选择性、异构体选择性，和GSK-3β底物相比，其具有超过310倍的增加效力。结构-活度关系分析和硅模拟中的研究表明，30种化合物的疏水作用、π-阳离子作用和正交多极相互作用的作用机理。这些结果为GSK-3β药物的发现提供了新的思路。新的抑制剂是很有价值的化学抑制剂。AL探针和药物导致治疗AD和其他GSK-3β相关疾病的治疗潜力。
3.2乙酰胆碱毒蕈碱受体亚型
胆碱能信号系统是寻找调节神经退行性疾病和神经精神疾病中的唤醒、认知和注意力的目标的一种有吸引力的途径。乙酰胆碱毒蕈碱受体M1和M4亚型在中枢神经系统、大脑皮层、海马和纹状体、认知和神经精神病学的关键区域高表达受到了特别的关注。历史上毒蕈碱类药物的发展产生了第一代激动剂，对M2和M3受体这两种受体靶点的选择性是有限的，而M2和M3受体是主要的外周亚型。能够限制剂量的临床副作用。正构和变构激动剂的最新化合物筛选和药物化学优化，以及与高度同源的ACET不同位点结合的正变构调节剂依尔胆碱结合口袋已经产生了一组高度选择性的工具化合物，用于临床前验证研究。几个M1选择性配体已发展到早期临床发展，并短期内有望对相关疾病的治疗。
3.3黄酮类化合物
最近的证据表明黄酮类化合物对老年痴呆症和阿尔茨海默氏病有积极的治疗作用，逆转了与年龄相关的神经认知能力下降的。
4.结论
中国是逐步迈向老龄化的社会，目前估算阿兹海默氏症患者数量为600-800万，约占世界患者总数的1/4，并以每年30多万的数量递增。如何制定针对该疾病的策略或促进对此疾病的研究、治疗，具有更现实的意义。
参考文献：
[1]Fyfe Ian. Alzheimer disease： APOE ε4 affects cognitive decline but does not block benefits of healthy lifestyle.[J].Nat Rev Neurol， 2018.
[2]Nakamura Akinori，Kaneko Naoki，Villemagne Victor L et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease.[J].Nature， 2018， 554（7691）： 249-254.
作者简介：刘瑶（1993.01-），女，汉族，陕西省汉中市人，陕西中医药大学硕士研究生在读，主要研究方向：证候的分子生物学调控机制研究。