拂晓之箭

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  2015年8月20日,美国第39任总统、91岁高龄的吉米·卡特被报道不幸患上了恶性黑素瘤,进一步的检查表明肿瘤已经扩散到他的大脑。消息一出,不少人都为这位长期致力于中美关系发展的“中国人民的老朋友”捏了一把汗,毕竟恶性黑素瘤是一种十分可怕、有着极高死亡率(晚期的五年生存率<10%)的癌症,更何况他的病情已经发展到这一地步。
  不过在4个月之后,吉米·卡特宣布,他脑部的恶性黑素瘤病灶经过治疗已经完全消退,而帮助他抗击肿瘤的,正是医生们的最新武器——免疫治疗。
  什么是免疫系统?
  今天的我们,对“免疫力”这个词一定不会陌生——电视中各种保健品的广告,都在强调自己能“提高免疫力,抵抗疾病”;亲人在推荐你吃某种蔬菜水果的时候,总不忘加上一句“这个能提高免疫力”;就连新闻报道在提及寒冷天气的时候,也会有“寒冷天气降低了人的免疫力”之类的字样。
  那么,这种看不见、摸不到,却又真实存在的“免疫力”,究竟有着多么强大的力量呢?
  我们都知道,地球并非如表面上那样“洁净”,而事实上,能够导致人类患病的微生物的数量是远远超过人类的。不过在大多数时候,人们并没有患上由致病微生物(病原体)引起的疾病,也不必为预防这类疾病而对微生物“赶尽杀绝”。这种人类和微生物之间所产生的微妙平衡,便要归功于人的免疫系统。
  免疫系统对人体的保护,可以简要概括成“三道防线”:
  患癌症,是因为免疫系统“生了病”?
  这一套结构精密的免疫系统不仅仅能够对抗入侵的病原体,还对防止癌细胞在体内肆虐有着至关重要的作用。众所周知,癌细胞来源于那些增殖(通过分裂形成大量细胞的过程)、分化(在基因调控下向具有特定功能的细胞这一方向发展的过程)机制出现异常的细胞。人体每天都会不可避免地产生一定量的此类细胞,但癌症的发病率却并不高,这就要归功于免疫系统的另一作用——监视、清除增殖分化出现异常的细胞。然而尽管如此,仍然有不少人患上癌症,这一方面是因为癌细胞的生存能力实在是太强悍,另一方面,癌细胞也会为免疫系统制造各种各样的“麻烦”,使免疫系统难以发动对癌细胞的攻击,或是根本无法识别体内癌细胞的“踪迹”。
  抗击肿瘤的“T细胞大军”
  “这是一种不同于以往任何药物的药,因为它不是在对抗癌症,而是治疗(异常的)免疫系统。”
  —吉姆·艾利逊
  (美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤免疫学项目主任)
  前面已经提到过,癌细胞躲避人体免疫系统的监视,是通过阻碍免疫细胞发动的攻击,或让自身的活动变得难以被识别而实现的。那既然癌细胞能够通过种种人体天然存在的机制来躲避免疫系统,有没有一种疗法,可以让免疫系统成功“破解”掉癌细胞设置的障碍,从而治疗癌症呢?
  幸运的是,人类已经找到了这样的治疗手段,也就是癌症的免疫治疗。这种前沿疗法正是通过恢复免疫系统抗击癌症的自然能力,来治疗各种传统疗法难以应对的癌症的。目前在临床上取得成功的免疫治疗,可以分为两类:
  抑制“免疫检查点”:免疫检查点(Immune Checkpoint)是指人体免疫系统自然产生的一类物质,它们能够在免疫系统发动了针对正常细胞和组织的不恰当攻击时,充当“哨卡”拦截免疫系统的攻击信号和行为。然而,癌细胞也会利用免疫检查点的这一特性,在免疫系统发动对癌细胞的攻击时,激活免疫检查点,进而使相关的免疫过程中止。负向调节免疫治疗便是通过药物(基本为能够中和免疫检查点的抗体)抑制免疫检查点的活性,消除免疫系统攻击癌细胞的障碍,来间接治疗癌症的。
  帮助免疫系统“定位”癌细胞:能够杀伤癌细胞的免疫反应属于特异性免疫,而特异性免疫只有在免疫系统的“眼睛”——抗原呈递细胞发现攻击对象之后才能启动,因此部分癌细胞可以通过基因突变获得难以被免疫系统识别的“标记”(抗原),来躲避免疫系统监察。在这种情况下,帮助免疫系统“定位”癌细胞的疗法,可以有效激活针对癌细胞的特异性免疫,从而治疗癌症。此类疗法的代表是主要用于治疗白血病的嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T),该疗法将患者的T淋巴细胞在体外输入针对癌细胞抗原的抗体相关基因并培养后,回输入患者体内,这种被改造的T淋巴细胞可以产生识别癌细胞抗原的抗体,从而帮助免疫系统“定位”体内的癌细胞。初步研究显示,CAR-T对于某些传统疗法难以治疗的白血病(如儿童的急性淋巴细胞白血病(ALL))和一些实体肿瘤(如卵巢癌)有着令人难以置信的疗效,甚至可以在不需要造血干细胞移植的情况下治愈部分ALL患者。关于这种疗法的研究目前已经初步克服一些缺点,预计有望于2017年左右推向市场。
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