复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌临床研究

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  摘要:目的 评价复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效。方法 将65例局部晚期胰腺癌患者随机分为单纯伽玛刀治疗组(A组)32例和复方苦参注射液联合伽玛刀治疗组(B组)33例。分别于治疗后1、3、6、9、12个月行增强CT扫描及CA199检查,此后每6个月复查1次,共随访36个月。观察2组近期及远期疗效,并进行生存曲线分析。结果 临床受益率A组为53.13%,B组为84.85%(P=0.006)。中位生存时间A组为11.00个月,B组为23.00个月;平均生存时间A组为16.37个月,B组为22.28个月(P=0.017)。2组患者均按计划顺利完成治疗,未出现胰漏、皮肤灼伤、脏器穿孔及放射性肠炎等严重并发症。结论 复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌安全、有效,在改善生活质量特别是控制癌痛方面具有明显优势。
  关键词:胰腺癌;复方苦参注射液;伽玛刀
  中图分类号:R273.59 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2015)06-0021-04
  胰腺癌是常见恶性消化系统肿瘤之一。但由于其侵袭性的生物学特性,就诊时仅有10%~20%患者可行根治性手术切除,总体5年生存率仅1%~9%。而胰腺癌中约40%为局部晚期胰腺癌[1],其治疗方法较多,但效果不尽如人意[2]。临床有50%的患者以腹痛为首发症状,病程中约90%患者有疼痛症状。患者生活质量明显低于其他类型恶性肿瘤。如何提高局部晚期胰腺癌的生存期及提高其存活期内生活质量,特别是缓解癌痛方面,是目前临床亟需解决的问题。
  随着放疗设备及微创技术的发展,目前对于不能手术或拒绝手术胰腺癌患者,趋向于采取放射治疗、粒子植入或射频消融等治疗方法。单纯放疗虽能改善预后并提高患者生存质量,但其疗效与受照射的剂量高低密切相关[3]。近几年精确放疗技术使胰腺癌的局部控制率得以明显提高[4-5]。而伽玛刀治疗作为精确立体定向放射治疗的方法之一,加之非共面锥状旋转聚焦照射,使靶区剂量由外而内剂量越来越高,而靶区外周边剂量明显下降,给局部晚期胰腺癌患者治疗带来了希望。复方苦参注射液由苦参、山慈菇、五灵脂、何首乌等多味中药组成。药理实验及临床研究已初步表明,复方苦参注射液具有抗癌、镇痛、止血、提高免疫功能、改善一般状况等作用[6]。因此,复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌可能具有协同增效作用,同时对癌痛的缓解有一定的疗效,可能是一种安全、有效治疗局部晚期胰腺癌的方法。为此,本研究采用复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌,并与单纯伽玛刀治疗进行对照,观察其临床疗效和不良反应,旨在探讨该方法的安全性和有效性。
  1 资料与方法
  1.1 诊断及入选标准
  ①经病理学检查证实,或经CT、MRI、肿瘤标志物(CA199、CEA等)临床诊断的局部晚期胰腺癌患者[7],且患者无法行手术切除或拒绝手术切除;②卡氏评分(KPS)≥80分;③胸、腹壁皮肤完好;④预计生存时间>3个月;⑤经医院伦理委员会批准,自愿参加临床试验并签署知情同意书者。
  1.2 排除标准
  ①晚期病势危重者或生存时间<3个月者;②已知或怀疑对所用药物过敏者;③临床有明显心、肾功能损害者;④同期接受其他抗肿瘤治疗的患者;⑤禁食或反对应用中药注射剂者;⑥孕妇、哺乳期妇女、儿童、精神病患者。
  1.3 一般资料
  选择2007年3月-2011年10月郑州人民医院放疗科收治的局部进展期胰腺癌患者65例,采用随机数字表法将患者分为单纯伽玛刀治疗组(A组)32例和复方苦参注射液联合伽玛刀治疗组(B组)33例。年龄30~75岁,中位年龄56岁;男42例,女23例;KPS≥80分;胰头癌40例,胰体尾癌25例;伴有黄疸28例,腹部及腰背部疼痛45例,明显消瘦40例。2组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。
  1.4 治疗方法
  A组采用OUR-QGD型伽玛刀全身治疗系统行立体定向放射治疗。
  主要步骤:①用真空垫制作体模;②在体模固定下按治疗体位平卧于立体定向体架上,螺旋CT 3~5 mm层间距连续扫描,扫描范围为自膈顶上5 cm至腰4椎体下缘,并读取定位标尺记数值,在患者体表与体模标记相应位置;③三维立体重建,勾画临床靶体积和计划靶体积,制定放射治疗计划及调整剂量分布,开始实施治疗。根据肿瘤位置、大小及患者的一般情况等,以50%~70%等剂量曲线包绕100%计划靶区。剂量分割:单次周边剂量为3~4.5 Gy,5次/周,治疗8~12次,总周边剂量36~50 Gy,多数患者为先隔日照射后每日连续治疗。危及器官受量:十二指肠在胰头癌者为30%左右,胰体尾癌者均<15%,脊髓受量5%~20%。
  B组采用OUR-QGD型伽玛刀全身治疗系统行立体定向放射治疗,方法同A组。放疗开始予复方苦参注射液(山西振东药业有限公司生产,批号20070218, 5 mL/支),每次20 mL,加入250 mL生理盐水静脉滴注,滴速40~60滴/min,每日1次,连用3周。
  1.5 观察项目
  1.5.1 临床受益反应 依据1997年Burris等[8]制定的临床受益反应(CBR)标准,于治疗结束后第1个月开始对患者的疼痛强度(视觉模拟评分,10分制)、镇痛药物用量、体力状况、体质量进行综合评估。凡符合下列1项(持续4周以上)且无任一项恶化者定义为临床受益:①疼痛强度减轻≥50%;②镇痛药物用量减少≥50%;③体力状况KPS改善≥2分;④如疼痛程度及体力状况均稳定,则体质量增加≥7%。
  1.5.2 不良反应及并发症 参照美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)急性放射性损伤分级标准[9]于治疗结束后第1个月开始对不良反应及并发症分级。并发症包括胰漏、皮肤灼伤、脏器穿孔及放射性肠炎。   1.5.3 随访 治疗结束后1、3、6、9、12个月及随后1、2、3年内每隔半年复查1次,包括生存情况及症状、体征、血象、肝功能、腹部CT/MRI及CA199、CEA等[7]。
  1.6 疗效标准
  参照实体瘤的疗效评价标准(RECIST)1.1版[10],于治疗结束后第1个月评价临床疗效。完全缓解(CR):所有目标病灶消失,任何病理性淋巴结的短轴值均<10 mm,至少维持4周;部分缓解(PR):基线病灶直径总和减小≥30%;稳定(SD):基线病灶直径总和减小但未达到PR水平或增大但未达到进展(PD)水平;PD:基线病灶直径总和增加≥20%,且绝对值增加≥5 mm,或出现新病灶。客观有效率(%)=(CR+PR)÷总例数×100%,临床受益率(%)=(CR+PR+SD)÷总例数×100%。
  1.7 统计学方法
  采用SPSS22.0统计软件进行分析。2组间样本客观有效率、临床受益率及并发症发生率等采用χ2检验,生存率比较采用Breslow检验法。P<0.05表示差异有统计学意义。
  2 结果
  2.1 2组临床疗效比较
  客观有效率A、B组分别为37.50%、63.64%,差异有统计学意义(P=0.035)。临床受益率A、B组分别为53.13%、84.85%,差异有统计学意义(P=0.006),见表2。临床受益比较,在疼痛强度减轻、镇痛药物用量减少、体质量增加方面2组差异有统计学意义,见表3。2组均未出现严重并发症。
  2.2 患者生存时间及生存曲线
  平均生存时间A、B组分别为16.37、22.28个月,中位生存期A、B组分别为11.00、23.00个月。Breslow检验显示,2组差异有统计学意义(χ2=5.646,P=0.017),见表4、图1。
  3 讨论
  美国肿瘤学会资料显示,胰腺癌发病率与病死率几乎相当,发病率位居恶性肿瘤第10位,病死率在女性为第5位,男性为第4位,5年生存率仅为4%[11]。胰腺癌位置深在,周围肠道对射线耐受性差,常规外照射剂量受到限制,达不到肿瘤根治性放疗目的,使肿瘤局部控制率低、复发率高。随着放疗技术发展,一种利用立体定向等中心技术将大剂量高能γ-射线精确地一次或分次照射到设定靶区上的立体定向放疗(SRT)技术已安全有效用于消化系肿瘤临床治疗[12]。而体部伽玛刀就是SRT技术的一种,可用于体部任何部位的肿瘤治疗。与常规放疗相比,伽玛刀采用多角度、多射野等方式大幅度提高了肿瘤靶区剂量,而周边正常肠道组织剂量增加较少,既减轻了正常小肠组织的损伤,又提高了肿瘤的局部控制率。
  胰腺癌具有恶性程度高、发展快、病期短、预后极差的特点,患者生活质量较差。大量临床实践表明,中药在缓解疼痛方面有独特的疗效,与西医结合治疗恶性肿瘤效果显著,具有一定的协同增效和缓解癌痛作用。复方苦参注射液主要用于中晚期恶性肿瘤患者的治疗,特别在癌痛缓解方面疗效独特。其主要有效成分为多种生物碱(苦参碱)和黄酮类化合物,为细胞周期非特异细胞毒药物。研究表明,复方苦参注射液对肿瘤细胞有直接的杀伤作用,并能诱导肿瘤细胞分化及促进肿瘤细胞凋亡,具有抗肿瘤浸润和远处转移的作用,同时可以抑制肿瘤新生血管的生成,提高放疗疗效,减轻放疗毒副反应,增强患者机体免疫功能,并且在止痛、提高生活质量方面疗效显著,对人体正常组织细胞无损伤作用,在恶性肿瘤治疗中取得了较为满意的效果[13]。因此,复方苦参注射液联合伽玛刀可能具有协同增效作用。本研究结果显示,复方苦参注射液联合伽玛刀治疗的临床受益率为84.85%,高于张氏等[14]报道的伽玛刀治疗胰腺癌受益率67.60%,且在平均生存时间和中位生存期方面组间也有明显差异,表明二者联合治疗能有效治疗局部晚期胰腺癌。同时,本研究在临床受益反应具体指标比较中,联合治疗与单纯伽玛刀治疗比较,在疼痛强度减轻、镇痛药物用量减少、体质量增加方面有明显差异,联合治疗的患者受益率高,这可能与复方苦参注射液的抗肿瘤作用及免疫调节功能有关。有研究表明,复方苦参注射液中苦参类生物碱具有较强的抗肿瘤活性,能够诱导肿瘤细胞向正常细胞分化,具有促肿瘤细胞凋亡的作用,可显著提高机体细胞免疫功能,是良好的免疫调节剂[15-17]。因此,复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌,能显著改善患者的生活质量、缓解疼痛。
  综上所述,复方苦参注射液联合伽玛刀不仅能有效治疗局部晚期胰腺癌,而且在癌痛缓解方面有独特疗效,且未出现胰漏、皮肤灼伤、脏器穿孔及放射性肠炎等严重并发症,提示该联合方案能安全、有效治疗局部晚期胰腺癌,是中西医联合治疗的一种可行方案,其治疗机制有待进一步探索。
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  (收稿日期:2014-12-05)
  (修回日期:2014-12-26;编辑:陈静)
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