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[摘 要]動脉粥样硬化是动脉壁中进行性慢性炎症。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在动脉粥样硬化斑块形成中起重要作用。ox-LDL主要通过清道夫受体被巨噬细胞摄取,其中CD36被认为是最重要的。在人类中,肥胖患者中进行的尸检研究表明,动脉粥样硬化斑块中包含的巨噬细胞上CD36受体表达增加。直到最近,人们一直认为CD36是人类动脉粥样硬化进展的主要参与者。然而,最近的研究挑战了这一信念,CD36表达下降的患者亚组冠心病发病率增加。
[关键词]动脉粥样硬化;CD36受体;ox-LDL
中图分类号:TP667 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2018)10-0302-01
在中国,心血管疾病死亡率居于首位。它通常是动脉粥样硬化的过程,导致心脏病发作,中风,心力衰竭或心律失常。动脉粥样硬化涉及内皮细胞功能障碍和动脉慢性炎症的多因素,进行性疾病。单核细胞转化为巨噬细胞在血管壁中积聚吸收氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL),形成泡沫细胞。单核细胞和巨噬细胞质膜受体参与ox-LDL的摄取。当脂肪酸超负荷时,巨噬细胞转化为泡沫细胞。这些细胞是动脉粥样硬化发育过程中最重要的细胞。
1 CD36受体,其结构和作用
CD36属于B类清道夫受体,它是化学或氧化结合修饰的脂蛋白。它是一种膜糖蛋白,质量为88kDa,由单一蛋白质链组成。CD36存在于许多细胞的表面,如脂肪细胞,单核细胞,巨噬细胞,血小板,内皮细胞,心肌细胞,骨骼肌和平滑肌细胞,树突细胞,视网膜色素上皮细胞和红细胞的造血前体。它是一种具有独立能力的多功能受体,结合三大类配体(修饰磷脂,长链脂肪酸(LCFA)和含有血小板反应蛋白同系物结构域的蛋白质)其中包括:ox-LDL,氧化和带负电荷的磷脂,血小板反应蛋白,胶原,凋亡细胞,感染了疟原虫的红细胞或视网膜色素上皮的外段。
2 CD36受体的促动脉粥样硬化作用
过量摄取LCFA导致其在细胞中积累,导致脂毒性,其次导致肥胖等代谢性疾病的发展,如动脉粥样硬化或糖尿病,其后果如冠心病和缺血性中风。CD36通过脂质成分(即带负电荷的磷脂)识别它们后结合ox-LDL。进入单核细胞或巨噬细胞后,LCFA被细胞质脂肪酸结合蛋白(FABPc)结合,然后根据细胞的需要,它们在细胞内适合位置如内质网和细胞质线粒体氧化和酯化。
在体外,缺乏CD36受体的巨噬细胞与ox-LDL一起孵育,未显示ox-LDL的细胞内转运增加。这些巨噬细胞不会积累胆固醇酯,也不会转化为泡沫细胞[10]。
在与ox-LDL相互作用后,CD36启动信号级联,导致ox-LDL摄取和泡沫细胞形成。细胞骨架的变化和细胞迁移的抑制,这些有助于动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞的捕获。ox-LDL与定位于巨噬细胞的CD36的相互作用触发了反应的信号,其是促炎和促动脉粥样硬化的。信号传导途径涉及MAP激酶,Src家族激酶和Vav家族鸟嘌呤核苷酸交换因子的激活,导致配体内化,泡沫细胞形成和迁移抑制。
在体内,已经在巨噬细胞中先天性缺乏该受体的小鼠中研究了CD36对动脉粥样硬化发展的影响。证实了动脉粥样硬化病变显著减少(减少88%)。
有研究表明,CD36通过调节细胞内钙的流入和花生四烯酸合成前列腺素E2参与动脉粥样硬化的发展。在人类中,对患有血脂异常的肥胖人群中的动脉粥样硬化动脉进行的尸检研究显示,在动脉粥样硬化斑块中包含的巨噬细胞上CD36受体的表达增加。相反,存在于没有动脉粥样硬化病变的动脉壁中的巨噬细胞上CD36的表达可忽略不计。
3结论
动脉粥样硬化是一种从儿童期开始的慢性进行性疾病。关于其确切的路径机制的知识可能会产生一种工具来预防它,也许还可以治疗它。CD36是参与ox-LDL摄入巨噬细胞的主要蛋白质。动物研究表明了CD36受体在动脉粥样硬化发育过程中的重要作用。巨噬细胞表面缺乏CD36表达阻止了小鼠动脉粥样硬化的发展。然而,最近,这些研究受到挑战,并且已经有相关文献描述了相互矛盾的结果。因此,重要的是要发现CD36受体在动物模型动脉粥样硬化形成中的确切作用,因为这些知识将使我们能够进行人类靶向研究并建立更有效的治疗方法。已经有研究表明冠心病的发病率在CD36表达降低的患者中高于一般人群。这些发现迫切需要了解CD36受体如何参与人类动脉粥样硬化的发生和发展。
参考文献
[1]Febbraio M,Hajjar DP,Silverstein RL.CD36:A class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation,and lipid metabolism[J]. J Clin Invest.2001;108:785-791.
[2]Ohgami N,Nagai R,Ikemoto M,Arai H,Kuniyasu A,Horiuchi S,Nakayama H.CD36,a member of the class B scavenger receptor family.As a receptor for advanced glycation end products[J].J Biol Chem. 2001;276(5):3195-3202.
[3]Silverstein RL,Li W,Park YM,Rahaman SO.Mechanism of cell signaling by the scavenger receptor CD36:implications in atherosclerosis and thrombosis[J].Trans Am Clin Climatol Assoc.2010;121:206-220.
[4]Febbraio M,Podrez EA,Smith JD,et al.Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice[J].J Clin Invest.2000;105:1049-1056.
[5]Han S, Sidell N. Peroxisome-proliferator-activated-receptor gamma (PPARgamma) independent induction of CD36 in THP-1 monocytes by retinoic acid[J]. Immunology. 2002;106:53–59.
[6]Moore KJ,Kunjathoor VV,Koehn SL,et al.Loss of receptor-mediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice[J].J Clin Invest.2005;115(8):2192-2201.
[7]Yuasa-Kawase M,Masuda D,Yamashita T,et al.Patients with CD36 deficiency are associated with enhanced atherosclerotic cardiovascular diseases[J].J Atheroscler Thromb.2012;19(3):263-275
[关键词]动脉粥样硬化;CD36受体;ox-LDL
中图分类号:TP667 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2018)10-0302-01
在中国,心血管疾病死亡率居于首位。它通常是动脉粥样硬化的过程,导致心脏病发作,中风,心力衰竭或心律失常。动脉粥样硬化涉及内皮细胞功能障碍和动脉慢性炎症的多因素,进行性疾病。单核细胞转化为巨噬细胞在血管壁中积聚吸收氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL),形成泡沫细胞。单核细胞和巨噬细胞质膜受体参与ox-LDL的摄取。当脂肪酸超负荷时,巨噬细胞转化为泡沫细胞。这些细胞是动脉粥样硬化发育过程中最重要的细胞。
1 CD36受体,其结构和作用
CD36属于B类清道夫受体,它是化学或氧化结合修饰的脂蛋白。它是一种膜糖蛋白,质量为88kDa,由单一蛋白质链组成。CD36存在于许多细胞的表面,如脂肪细胞,单核细胞,巨噬细胞,血小板,内皮细胞,心肌细胞,骨骼肌和平滑肌细胞,树突细胞,视网膜色素上皮细胞和红细胞的造血前体。它是一种具有独立能力的多功能受体,结合三大类配体(修饰磷脂,长链脂肪酸(LCFA)和含有血小板反应蛋白同系物结构域的蛋白质)其中包括:ox-LDL,氧化和带负电荷的磷脂,血小板反应蛋白,胶原,凋亡细胞,感染了疟原虫的红细胞或视网膜色素上皮的外段。
2 CD36受体的促动脉粥样硬化作用
过量摄取LCFA导致其在细胞中积累,导致脂毒性,其次导致肥胖等代谢性疾病的发展,如动脉粥样硬化或糖尿病,其后果如冠心病和缺血性中风。CD36通过脂质成分(即带负电荷的磷脂)识别它们后结合ox-LDL。进入单核细胞或巨噬细胞后,LCFA被细胞质脂肪酸结合蛋白(FABPc)结合,然后根据细胞的需要,它们在细胞内适合位置如内质网和细胞质线粒体氧化和酯化。
在体外,缺乏CD36受体的巨噬细胞与ox-LDL一起孵育,未显示ox-LDL的细胞内转运增加。这些巨噬细胞不会积累胆固醇酯,也不会转化为泡沫细胞[10]。
在与ox-LDL相互作用后,CD36启动信号级联,导致ox-LDL摄取和泡沫细胞形成。细胞骨架的变化和细胞迁移的抑制,这些有助于动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞的捕获。ox-LDL与定位于巨噬细胞的CD36的相互作用触发了反应的信号,其是促炎和促动脉粥样硬化的。信号传导途径涉及MAP激酶,Src家族激酶和Vav家族鸟嘌呤核苷酸交换因子的激活,导致配体内化,泡沫细胞形成和迁移抑制。
在体内,已经在巨噬细胞中先天性缺乏该受体的小鼠中研究了CD36对动脉粥样硬化发展的影响。证实了动脉粥样硬化病变显著减少(减少88%)。
有研究表明,CD36通过调节细胞内钙的流入和花生四烯酸合成前列腺素E2参与动脉粥样硬化的发展。在人类中,对患有血脂异常的肥胖人群中的动脉粥样硬化动脉进行的尸检研究显示,在动脉粥样硬化斑块中包含的巨噬细胞上CD36受体的表达增加。相反,存在于没有动脉粥样硬化病变的动脉壁中的巨噬细胞上CD36的表达可忽略不计。
3结论
动脉粥样硬化是一种从儿童期开始的慢性进行性疾病。关于其确切的路径机制的知识可能会产生一种工具来预防它,也许还可以治疗它。CD36是参与ox-LDL摄入巨噬细胞的主要蛋白质。动物研究表明了CD36受体在动脉粥样硬化发育过程中的重要作用。巨噬细胞表面缺乏CD36表达阻止了小鼠动脉粥样硬化的发展。然而,最近,这些研究受到挑战,并且已经有相关文献描述了相互矛盾的结果。因此,重要的是要发现CD36受体在动物模型动脉粥样硬化形成中的确切作用,因为这些知识将使我们能够进行人类靶向研究并建立更有效的治疗方法。已经有研究表明冠心病的发病率在CD36表达降低的患者中高于一般人群。这些发现迫切需要了解CD36受体如何参与人类动脉粥样硬化的发生和发展。
参考文献
[1]Febbraio M,Hajjar DP,Silverstein RL.CD36:A class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation,and lipid metabolism[J]. J Clin Invest.2001;108:785-791.
[2]Ohgami N,Nagai R,Ikemoto M,Arai H,Kuniyasu A,Horiuchi S,Nakayama H.CD36,a member of the class B scavenger receptor family.As a receptor for advanced glycation end products[J].J Biol Chem. 2001;276(5):3195-3202.
[3]Silverstein RL,Li W,Park YM,Rahaman SO.Mechanism of cell signaling by the scavenger receptor CD36:implications in atherosclerosis and thrombosis[J].Trans Am Clin Climatol Assoc.2010;121:206-220.
[4]Febbraio M,Podrez EA,Smith JD,et al.Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice[J].J Clin Invest.2000;105:1049-1056.
[5]Han S, Sidell N. Peroxisome-proliferator-activated-receptor gamma (PPARgamma) independent induction of CD36 in THP-1 monocytes by retinoic acid[J]. Immunology. 2002;106:53–59.
[6]Moore KJ,Kunjathoor VV,Koehn SL,et al.Loss of receptor-mediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice[J].J Clin Invest.2005;115(8):2192-2201.
[7]Yuasa-Kawase M,Masuda D,Yamashita T,et al.Patients with CD36 deficiency are associated with enhanced atherosclerotic cardiovascular diseases[J].J Atheroscler Thromb.2012;19(3):263-275