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【摘要】 目的：探讨替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化的临床价值。方法：120例代偿期乙肝肝硬化患者随机分为两组，常规护肝治疗基础上，观察组（n=60）给予替比夫定600 mg/d；对照组（n=60）给予恩替卡韦0.5 mg/d。两组疗程均为48周。结果：（1）两组患者肝功能、肝纤维化指标较治疗前显著改善（P<0.01）；（2）观察组和对照组HBV DNA转阴率分别达到86.7%、88.3%，观察组HBeAg/HBeAb转换率显著高于对照组（35.0% vs 11.7%，P<0.01）；（3）治疗期间无严重不良反应发生。结论：替比夫定治疗代偿期乙肝肝硬化可有效抑制HBV DNA复制，改善肝功能，提高HBeAg血清学转换率，安全性佳。
【关键词】 替比夫定； 恩替卡韦； 代偿期； 乙肝肝硬化
肝硬化是乙肝病毒不断复制和免疫攻击，致使肝细胞受到炎症刺激，发生坏死，出现肝脏内纤维结缔组织异常增生的慢性、渐进性的病理过程，该病进展至严重阶段甚至可发展为肝细胞癌[1]。故代偿期对乙型肝炎肝硬化进行积极的抗病毒、抗纤维化治疗，对于阻断肝纤维化形成以及肝硬化的发生、发展均有重要意义。替比夫定、恩替卡韦均为新一代抗HBV药物，抗病毒作用显著，可有效抑制乙型肝炎病毒复制，为进一步探讨二者临床效果，本文对比观察两种药物治疗代偿期乙肝肝硬化的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择笔者所在医院2007年10月-2011年12月慢性乙型肝炎肝硬化代偿期患者120例。纳入标准：符合中华医学会制定的慢性乙肝肝硬化诊断标准[2]；HBeAg、HBsAg、HBV-DNA阳性，持续时间1年以上；肝穿刺活检证明肝脏组织可见假小叶形成；血生化检验提示丙氨酸转氨酶（ALT）≥80 U/L，总胆红素（TBIL）≤85.0 μmol/L，白蛋白（ALB）≥32.0 g/L。排除标准：患有其他类型病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化或免疫系统疾病；有食管胃底静脉破裂出血、自发性腹膜炎或肝性脑病史。经患者及其家属知情同意，随机分为两组：观察组60例，其中男35例，女25例；平均年龄（42.6±5.8）岁；对照组60例，平均年龄（43.0±6.2）岁。两组患者在年龄、性别、病情、ALT等一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组均以综合性治疗方案为基础，根据早期肝硬化特殊病因给予常规保肝、护肝治疗4～8周，嘱患者正常作息，饮食以高热量、高蛋白质及高维生素为主。在此基础上，观察组给予替比夫定（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028）600 mg/次，餐前或餐后口服，1 次/d；对照组给予恩替卡韦（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237）0.5 mg/次，餐前或餐后2 h空腹口服，1 次/d。两组疗程均为48周。
1.3 评价方法
1.3.1 肝功能与肝纤维化指标 治疗前及治疗24周、48周时两组患者分别复查肝功能及肝纤维化指标，检验项目包括：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、IV型胶原（Ⅳ-C），观察药物不良反应。
1.3.2 HBV-DNA检测 治疗前及治疗24周、48周时分别采用荧光定量聚合酶链反应法（PCR）检测HBV-DNA，定量监测<0.5×103copies/ml为阴性。
1.3.3 乙肝五项检测 乙肝五项检测HBeAg血清学转换率情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较进行t检验，计数资料用 字2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 肝功能及肝纤维化标志物检测结果 两组患者肝功能、肝纤维化指标较治疗前显著改善（P<0.01），组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 HBV DNA转阴率与HBeAg血清学转换率 随着治疗时间的延长，两组患者血液内HBV DNA水平逐渐下降，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。第48周时，观察组和对照组HBV DNA转阴率分别达到86.7%、88.3%，HBeAg/HBeAb血清学转换率分别为35.0%、11.7%，其中观察组HBeAg/HBeAb转换率显著高于对照组（P<0.01）。见表2。
2.3 不良反应 治疗期间两组患者总体耐受性良好，无1例出现肾功能异常、或肌肉疼痛等严重不良反应。随访期间观察组中6例患者出现肌酸激酶（CK）一过性升高，但无其他症状发生，未中断用药。
3 讨论
代偿期乙肝肝硬化属于肝病早期，少并发症，早期进行积极有效的抗病毒治疗，可以有效减少或消除病毒复制，进而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化程度，改善肝功能，延缓甚至逆转疾病的进展，防止肝病恶化发展成为失代偿性肝病或原发性肝癌[3-4]。
替比夫定、恩替卡韦是目前国内临床普遍应用的核苷类抗病毒药物。其中，替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶核苷类似物。药理学实验表明，替比夫定进入人体后可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式（替比夫定-5’-三磷酸盐），并与HBV DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争，终止HBV DNA链（EC50=0.4-1.3μM，EC50=0.12-0.24μM）的合成过程，达到抑制HBV DNA活性的效果[5]。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化后可转化为具有活性的替卡韦三磷酸盐，后者通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，可有效抑制病毒多聚酶的所有三种活性HBV多聚酶的启动；前基因组mRNA逆转录负链的形成；HBV DNA正链的合成[6-7]。 本组资料显示，经48周的维持治疗，两组患者肝功能、肝纤维化指标较治疗前均显著好转（P<0.01），HBV DNA水平明显降低，HBeAg/HBeAb血清学转换率也随之增加，肝脏组织学状况也得到明显改善，但观察组接受替比夫定600 mg治疗的初治患者中，第48周时HBeAg/HBeAb血清学转换率达到35.0%，显著高于对照组11.7%，差异有统计学意义（P<0.01）。这与替比夫定治疗中国慢性乙肝（CHB）患者的注册试验结果也基本一致，至于替比夫定具有较高的HBeAg/HBeAb转换率的原因，可能包括以下几方面因素的影响：（1）替比夫定拥有强效抑制HBV复制的作用[8]；（2）替比夫定可维持Th1型细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF-α、白介素IL-12、γ干扰IFN-γ等），抑制T细胞表面程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达及转录，促进受损T细胞的功能恢复，增强机体免疫系统调节功能，进而改善肝脏组织学病变[9-10]。研究结果提示，尽管两种药物均有较强的病毒抑制作用，可用于早期干预治疗代偿期乙肝肝硬化，但恩替卡韦的HBeAg血清学转换率相对较低，对于代偿期乙肝肝硬化患者的治疗而言，达到满意终点停药的机率也会相对降低。
综上所述，替比夫定可有效抑制病毒复制，改善肝功能，提高HBeAg血清学转换率，减缓病情进展，且药物耐受性好，是治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的首选药物。但由于病例数较少和观察时间有限的原因，其长期疗效仍需进一步观察研究。
参考文献
[1]赵紫烟.拉米夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床治疗进展[J].当代医学，2011，17（13）：65-66.
[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（1）：56-62.
[3]慎强，胡爱荣，施凯舜，等.替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者80例临床疗效观察[J].中华临床感染病杂志，2011，4（4）：26-27.
[4]吴杭源，尤德宏，赵小刚，等.替比夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化两年疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2010，26（6）：44-46.
[5]李儒贵，谭华炳，占国清.替比夫定治疗活动性乙型肝炎肝硬化疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2011，14（1）：31-32.
[6]中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-882.
[7]胡振斌，吕建林，邱华，等.中西联合用药治疗肝硬化代偿期60例[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（13）：55-56.
[8]王小莉，田金徽，杨克虎，等.替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎短期疗效比较的荟萃分析[J].中国感染与化疗杂志，2012，12（2）：81-87.
[9]刘雯.替比夫定与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎48周疗效观察[J].中西医结合肝病杂志，2010，20（6）：366-367.
[10]张健珍，杨葆业，陈铿，等.替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的对比研究[J].实用医学杂志，2010，26（14）：2609-2611.
（收稿日期：2013-04-11） （本文编辑：郎威）
【关键词】 替比夫定； 恩替卡韦； 代偿期； 乙肝肝硬化
肝硬化是乙肝病毒不断复制和免疫攻击，致使肝细胞受到炎症刺激，发生坏死，出现肝脏内纤维结缔组织异常增生的慢性、渐进性的病理过程，该病进展至严重阶段甚至可发展为肝细胞癌[1]。故代偿期对乙型肝炎肝硬化进行积极的抗病毒、抗纤维化治疗，对于阻断肝纤维化形成以及肝硬化的发生、发展均有重要意义。替比夫定、恩替卡韦均为新一代抗HBV药物，抗病毒作用显著，可有效抑制乙型肝炎病毒复制，为进一步探讨二者临床效果，本文对比观察两种药物治疗代偿期乙肝肝硬化的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择笔者所在医院2007年10月-2011年12月慢性乙型肝炎肝硬化代偿期患者120例。纳入标准：符合中华医学会制定的慢性乙肝肝硬化诊断标准[2]；HBeAg、HBsAg、HBV-DNA阳性，持续时间1年以上；肝穿刺活检证明肝脏组织可见假小叶形成；血生化检验提示丙氨酸转氨酶（ALT）≥80 U/L，总胆红素（TBIL）≤85.0 μmol/L，白蛋白（ALB）≥32.0 g/L。排除标准：患有其他类型病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化或免疫系统疾病；有食管胃底静脉破裂出血、自发性腹膜炎或肝性脑病史。经患者及其家属知情同意，随机分为两组：观察组60例，其中男35例，女25例；平均年龄（42.6±5.8）岁；对照组60例，平均年龄（43.0±6.2）岁。两组患者在年龄、性别、病情、ALT等一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组均以综合性治疗方案为基础，根据早期肝硬化特殊病因给予常规保肝、护肝治疗4～8周，嘱患者正常作息，饮食以高热量、高蛋白质及高维生素为主。在此基础上，观察组给予替比夫定（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028）600 mg/次，餐前或餐后口服，1 次/d；对照组给予恩替卡韦（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237）0.5 mg/次，餐前或餐后2 h空腹口服，1 次/d。两组疗程均为48周。
1.3 评价方法
1.3.1 肝功能与肝纤维化指标 治疗前及治疗24周、48周时两组患者分别复查肝功能及肝纤维化指标，检验项目包括：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、IV型胶原（Ⅳ-C），观察药物不良反应。
1.3.2 HBV-DNA检测 治疗前及治疗24周、48周时分别采用荧光定量聚合酶链反应法（PCR）检测HBV-DNA，定量监测<0.5×103copies/ml为阴性。
1.3.3 乙肝五项检测 乙肝五项检测HBeAg血清学转换率情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较进行t检验，计数资料用 字2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 肝功能及肝纤维化标志物检测结果 两组患者肝功能、肝纤维化指标较治疗前显著改善（P<0.01），组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 HBV DNA转阴率与HBeAg血清学转换率 随着治疗时间的延长，两组患者血液内HBV DNA水平逐渐下降，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。第48周时，观察组和对照组HBV DNA转阴率分别达到86.7%、88.3%，HBeAg/HBeAb血清学转换率分别为35.0%、11.7%，其中观察组HBeAg/HBeAb转换率显著高于对照组（P<0.01）。见表2。
2.3 不良反应 治疗期间两组患者总体耐受性良好，无1例出现肾功能异常、或肌肉疼痛等严重不良反应。随访期间观察组中6例患者出现肌酸激酶（CK）一过性升高，但无其他症状发生，未中断用药。
3 讨论
代偿期乙肝肝硬化属于肝病早期，少并发症，早期进行积极有效的抗病毒治疗，可以有效减少或消除病毒复制，进而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化程度，改善肝功能，延缓甚至逆转疾病的进展，防止肝病恶化发展成为失代偿性肝病或原发性肝癌[3-4]。
替比夫定、恩替卡韦是目前国内临床普遍应用的核苷类抗病毒药物。其中，替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶核苷类似物。药理学实验表明，替比夫定进入人体后可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式（替比夫定-5’-三磷酸盐），并与HBV DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争，终止HBV DNA链（EC50=0.4-1.3μM，EC50=0.12-0.24μM）的合成过程，达到抑制HBV DNA活性的效果[5]。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化后可转化为具有活性的替卡韦三磷酸盐，后者通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，可有效抑制病毒多聚酶的所有三种活性HBV多聚酶的启动；前基因组mRNA逆转录负链的形成；HBV DNA正链的合成[6-7]。 本组资料显示，经48周的维持治疗，两组患者肝功能、肝纤维化指标较治疗前均显著好转（P<0.01），HBV DNA水平明显降低，HBeAg/HBeAb血清学转换率也随之增加，肝脏组织学状况也得到明显改善，但观察组接受替比夫定600 mg治疗的初治患者中，第48周时HBeAg/HBeAb血清学转换率达到35.0%，显著高于对照组11.7%，差异有统计学意义（P<0.01）。这与替比夫定治疗中国慢性乙肝（CHB）患者的注册试验结果也基本一致，至于替比夫定具有较高的HBeAg/HBeAb转换率的原因，可能包括以下几方面因素的影响：（1）替比夫定拥有强效抑制HBV复制的作用[8]；（2）替比夫定可维持Th1型细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF-α、白介素IL-12、γ干扰IFN-γ等），抑制T细胞表面程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达及转录，促进受损T细胞的功能恢复，增强机体免疫系统调节功能，进而改善肝脏组织学病变[9-10]。研究结果提示，尽管两种药物均有较强的病毒抑制作用，可用于早期干预治疗代偿期乙肝肝硬化，但恩替卡韦的HBeAg血清学转换率相对较低，对于代偿期乙肝肝硬化患者的治疗而言，达到满意终点停药的机率也会相对降低。
综上所述，替比夫定可有效抑制病毒复制，改善肝功能，提高HBeAg血清学转换率，减缓病情进展，且药物耐受性好，是治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的首选药物。但由于病例数较少和观察时间有限的原因，其长期疗效仍需进一步观察研究。
参考文献
[1]赵紫烟.拉米夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床治疗进展[J].当代医学，2011，17（13）：65-66.
[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（1）：56-62.
[3]慎强，胡爱荣，施凯舜，等.替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者80例临床疗效观察[J].中华临床感染病杂志，2011，4（4）：26-27.
[4]吴杭源，尤德宏，赵小刚，等.替比夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化两年疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2010，26（6）：44-46.
[5]李儒贵，谭华炳，占国清.替比夫定治疗活动性乙型肝炎肝硬化疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2011，14（1）：31-32.
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[7]胡振斌，吕建林，邱华，等.中西联合用药治疗肝硬化代偿期60例[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（13）：55-56.
[8]王小莉，田金徽，杨克虎，等.替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎短期疗效比较的荟萃分析[J].中国感染与化疗杂志，2012，12（2）：81-87.
[9]刘雯.替比夫定与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎48周疗效观察[J].中西医结合肝病杂志，2010，20（6）：366-367.
[10]张健珍，杨葆业，陈铿，等.替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的对比研究[J].实用医学杂志，2010，26（14）：2609-2611.
（收稿日期：2013-04-11） （本文编辑：郎威）