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【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）5
关键词：对比剂肾病；他汀类药物；预防
对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在静脉使用对比剂后48～72h，血肌酐绝对值增加44.2 umol/L（0.5 mg/d1）以上或相对值增加25.0%以上，并排除其他引起肾损伤的因素[1]。随着经皮冠脉介入诊疗的发展，对比剂肾病已成为当前医院内发生急性肾损伤的第3位常见原因，占医源性急性肾功能衰竭发病率的10%[2]。一旦出现对比剂肾病，住院时间长、短期死亡率及医疗负担随之增加[3]，这一医源性问题已引起了广泛的关注。本文就对比剂肾病发病机制、危险因素及其防治等方面的研究现状作一综述。
1. 对比剂肾病的发病机制
关于对比剂肾病的发病机理目前尚未完全明确，普遍认为对比剂肾病的发生是多种病理生理机制共同作用的结果，其核心机制为对比剂对肾髓质的损伤，此为肾脏血流动力学改变、对比剂对肾小管的直接毒性、氧化应激及渗透效应共同作用的结果[4]。
对比剂对肾脏影响主要表现在两个方面，一是导致肾脏缺血，尤其是肾髓质缺血。由于高渗透压引起的短暂扩容效应，可表现为最初的短暂性肾动脉扩张，随后出现肾脏血管持续性收缩。此为扩血管因子（如一氧化氮和前列腺素）合成减少及缩血管因子（如血管紧张素Ⅱ、内皮素、血管加压素）分泌增多的结果[5]。二是对比剂对肾小管上皮细胞、系膜细胞的直接毒性作用。最主要的表现是出现近端肾小管细胞质的空泡、渗透性利尿及蛋白尿。以上两方面的因素，最终导致氧化应激和肾小管上皮细胞、系膜细胞的能量代谢障碍、钙离子储积和细胞凋亡[6]。
2. 对比剂肾病的的危险因素
对比剂肾病发生的危险因素主要有两大类，一是患者自身因素，包括患者基础肾功能不全、心力衰竭、糖尿病、高血压病、贫血、血流动力学不稳定、高龄、女性等。二是外在因素，包括对比剂类型和用量、肾毒性药物、利尿剂、二甲双胍、急诊冠脉支架植入术、主动脉内球囊反搏的应用等。有研究证实，其中基础肾功能不全、心力衰竭、糖尿病为对比剂肾病发生的独立危险因素[7]。
3. 对比剂肾病的的防治
对于对比剂肾病，目前尚无肯定疗效的治疗方法，因此预防对比剂肾病的发生显得尤其重要，在《2009年对比剂肾病中国专家共识》一文中明确指出：分层、水化、限量、等渗是预防对比剂肾病的有效方案。
3.1 生理盐水水化
水化是目前一种临床公认的有效预防对比剂肾病措施，水化可补充血容量，降低对比剂引起的血浆渗透压升高，增加肾血流量，抑制垂体分泌抗利尿激素，抑制集合管重吸收，降低对比剂在血液中的浓度，减轻对肾小管细胞的毒性作用，从而降低对比剂肾病的发生。目前被普遍接受的水化方案[8]是：静脉使用对比剂前12 h并维持至之后6-12h予以生理盐水，以1-1.5 ml/（kg.h）的速度静脉补液，水化治疗的目标是使尿量维持在150 ml/h。有研究证实，充分水化可使用对比剂肾病发生率降低50%[9]。
3.2 对比剂种类的选择及用量
对比剂分为离子型和非离子型，根据其渗透压又可分为高渗性、等渗性、低渗性。对比剂的肾毒性与其含碘浓度、粘滞度、渗透浓度及离子型有关。从理论上来说，非离子型、低渗以及等渗对比剂的肾毒性相对较小。目前普遍认为等渗非离子型对比剂（如碘克沙醇）具有更高的安全性，但在临床实践中，人们逐渐认识到对比剂的粘滞度是影响肾脏血流动力学的主要因素，为此兼具低渗透压和低黏度的对比剂是今后对比剂肾病防治的主要研究方向。对比剂的用量：《对比剂肾病中国专家共识》推荐单次最大对比剂用量=5ml×体重（kg）/基线血清肌酐（mg/d1）。eGFR<60mE/（min.1.73m2）患者对比剂用量应尽量小于100 ml，最大用量不宜大于300 ml。有研究证实对比剂用量是对比剂肾病发生的独立危险因素[10]。
3.3他汀类药物防治对比剂肾病的作用
他汀类药物具有减少氧化应激、抗氧化、 抗炎、改善内皮细胞功能的作用，同时在动物模型中也发现他汀类药物具有防止缺血性急性肾损伤的功能[11]。已有文献报道，辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀均能有效降低对比剂肾病的发生率，说明他汀类药物在预防对比剂肾病方面具有共性[12]。
目前，他汀类药物防治对比剂肾病的确切机制尚未明确，可能与他汀类药物的多重保护效应有关。他汀类药物防治对比剂肾病的潜在机制：⑴ 抗炎-抗氧化机制，他汀类药物可抑制氧化亚氮衍生的氧化分子，作为自由基清除剂来预防缺血性肾病。对比剂肾病的发生与血管收缩、氧化应激损伤、能量代谢障碍、肾小管阻塞等紧密关联。他汀类药物通过抗氧化、抑制炎症反应、抑制内皮素分泌及抗血栓形成等作用，从而发挥护肾的功能。有动物实验证明[13]，他汀类药物可通过抗氧化作用，改善缺血再灌注导致的肾损伤。此外，他汀类药物能通过抑制白蛋白诱导的近曲小管细胞炎症表型转化和炎症因子的分泌，来发挥对肾小管上皮的保护作用[14]。⑵ 保护血管内皮功能，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是血管内皮细胞的功能性指标之一，同时具备扩张血管、抑制炎性细胞黏附的作用。他汀类药物可通过上调肾小球eNOS表达、抑制诱导型一氧化氮合酶活化，从而减少氧自由基含量、减少氧化应激损伤；而内皮型一氧化氮合酶可通过减少内皮素、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子、白细胞介素-6，发挥扩张血管和抗炎作用。⑶ 调节血管活性因子， RhoA/Rho激酶和血管内皮生长因子在诱导血管收缩和动脉硬化形成等方面，发挥重要调控作用。RhoA/Rho激酶和肾血流动力学及细胞信号传导有关[15]。他汀类药物能使左旋硝基精氨酸甲基酯造成的大鼠肾小球滤过率下降得到有效地改善，并可使左旋硝基精氨酸甲基酯诱导的肾小球血管内皮生长因子高表达及RhoA过度活化得到完全恢复[16]，从而达到改善肾微循环的作用。 对于他汀类药物预防对比剂肾病的效果，已有初步的认知，目前仍有一些问题需要进一步解决。目前缺乏他汀类药物之间疗效的横向比较。能否通过增加他汀类药物剂量取得相应效果及使用的最佳剂量和时间等问题，需要进一步研究探讨。他汀类药物对于对比剂诱导的细胞凋亡及对比剂肾病后残存肾小管细胞再生修复等方面的影响，有待进一步深入探讨。
参考文献：
1. Mehran R， Nikolsky E， Contrast-induced nephropathy： definition， epidemiology， and patients at risk. Kideny Int， 2006，69（Suppl 1）：s11-s15.
2. Briguori C，Airoldi F，Morici N，eta1.New pharmacological protocols to prevent or reduce contrast media nephropathy[J].Minerva Cardioangiol，2005，53（1）：49-58.
3.Taylor AJ， Hotehkiss D，Morse RW，et a1.PREPARED：Preparation for Angiography in Renal Dysfunction：a randomized trial of inpatient vs outpatient hydration protocols for cardiac catheterization in mild-tO-moderate renal dysfunction.Chest.1998，114：1570-1574.
4.Rundblack JH， Nahl D ，Yoo V. Contrast-induced nephropathy[J]. J Vasc Surg，2011，54（2）：575-579.
5.Goldenberg I， Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media：pathogenesis.risk factors and preventive strategies.Can Med Assoc J.2005，172：1461-1471.
6.Idee J，Boehm J，Prigent P，et a1.Roleof apoptosisinthe path-
ogenesis of contrast-induced nephropathy and hints for its possible prevention by drug treatment.Anti-inflammatory and Anti-allergy Agents in Medical Chemistry，2006，5：139-146.
7.McCullough PA， Adam A，Becker C，et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy[J].Am J Cardiol， 2006，98（6A）：27K-36K.
8. Walker PD，Brokering KL，Theobald JC.Fenoldopam and N-acetylcysteine for the prevention of radiographic contrast material-induced nephropathy：a review[J].Pharmacotherapy，2003，23（12）：1617-1626.
9.Mecullough PA，Soman SS.Contrast-induced nephropathy[J].Crit Care Clin，2005，21（2）：261-280.
10. Laskey W K， Jenkins C. Selzer F， et a1. Volume-to-creatinine
Clearance ratio： a pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention[J].J Am coll cardio1.2007，50（7）：584-590.
11. Gueler F， Rong S， Park J， etal. Postischemic acute renal failure is reduced by short-term stain treatment in a rat model. JASN，2002，13（9）：2288.
12. Zhao JL，Yang YJ， Zhang YH， et a1.Effect of statins on contrast-induced nephropathy in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty.Int J Cardiol， 2008，126：435-436.
13.Sharyo S， Yokota-Ikeda N， Mori M， etal. Pravastatin improves renal ischemic reperfusion injury by inhibiting the mevalonate pathway.Kidney Int，2008，74：577-584.
14.Chana RS， Sidaway JE，Brunskill NJ.Statins but not thiazo-lidinediones attenuate albumin-mediated chemokine production by proximal tubular cells independently of endocytosis. Am J Nephrol，2008，28：823-830.
15.Kanda T，Wakino S， Hayashi K， etal. Effect of fasudil on Rho-Kinase and nephropathy in subtotally nephrectomized spontaneously hypertensive rats .Kidney Int，2003， 64：2009-2019.
16.Lecian D，Demova H，Lodererova A， etal. Renal effects of HMG-CoA reductase inhibition in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Kidney Blood Press Res，2006，29：135-143.
南宁市科技局科研项目，合同号20133183
关键词：对比剂肾病；他汀类药物；预防
对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在静脉使用对比剂后48～72h，血肌酐绝对值增加44.2 umol/L（0.5 mg/d1）以上或相对值增加25.0%以上，并排除其他引起肾损伤的因素[1]。随着经皮冠脉介入诊疗的发展，对比剂肾病已成为当前医院内发生急性肾损伤的第3位常见原因，占医源性急性肾功能衰竭发病率的10%[2]。一旦出现对比剂肾病，住院时间长、短期死亡率及医疗负担随之增加[3]，这一医源性问题已引起了广泛的关注。本文就对比剂肾病发病机制、危险因素及其防治等方面的研究现状作一综述。
1. 对比剂肾病的发病机制
关于对比剂肾病的发病机理目前尚未完全明确，普遍认为对比剂肾病的发生是多种病理生理机制共同作用的结果，其核心机制为对比剂对肾髓质的损伤，此为肾脏血流动力学改变、对比剂对肾小管的直接毒性、氧化应激及渗透效应共同作用的结果[4]。
对比剂对肾脏影响主要表现在两个方面，一是导致肾脏缺血，尤其是肾髓质缺血。由于高渗透压引起的短暂扩容效应，可表现为最初的短暂性肾动脉扩张，随后出现肾脏血管持续性收缩。此为扩血管因子（如一氧化氮和前列腺素）合成减少及缩血管因子（如血管紧张素Ⅱ、内皮素、血管加压素）分泌增多的结果[5]。二是对比剂对肾小管上皮细胞、系膜细胞的直接毒性作用。最主要的表现是出现近端肾小管细胞质的空泡、渗透性利尿及蛋白尿。以上两方面的因素，最终导致氧化应激和肾小管上皮细胞、系膜细胞的能量代谢障碍、钙离子储积和细胞凋亡[6]。
2. 对比剂肾病的的危险因素
对比剂肾病发生的危险因素主要有两大类，一是患者自身因素，包括患者基础肾功能不全、心力衰竭、糖尿病、高血压病、贫血、血流动力学不稳定、高龄、女性等。二是外在因素，包括对比剂类型和用量、肾毒性药物、利尿剂、二甲双胍、急诊冠脉支架植入术、主动脉内球囊反搏的应用等。有研究证实，其中基础肾功能不全、心力衰竭、糖尿病为对比剂肾病发生的独立危险因素[7]。
3. 对比剂肾病的的防治
对于对比剂肾病，目前尚无肯定疗效的治疗方法，因此预防对比剂肾病的发生显得尤其重要，在《2009年对比剂肾病中国专家共识》一文中明确指出：分层、水化、限量、等渗是预防对比剂肾病的有效方案。
3.1 生理盐水水化
水化是目前一种临床公认的有效预防对比剂肾病措施，水化可补充血容量，降低对比剂引起的血浆渗透压升高，增加肾血流量，抑制垂体分泌抗利尿激素，抑制集合管重吸收，降低对比剂在血液中的浓度，减轻对肾小管细胞的毒性作用，从而降低对比剂肾病的发生。目前被普遍接受的水化方案[8]是：静脉使用对比剂前12 h并维持至之后6-12h予以生理盐水，以1-1.5 ml/（kg.h）的速度静脉补液，水化治疗的目标是使尿量维持在150 ml/h。有研究证实，充分水化可使用对比剂肾病发生率降低50%[9]。
3.2 对比剂种类的选择及用量
对比剂分为离子型和非离子型，根据其渗透压又可分为高渗性、等渗性、低渗性。对比剂的肾毒性与其含碘浓度、粘滞度、渗透浓度及离子型有关。从理论上来说，非离子型、低渗以及等渗对比剂的肾毒性相对较小。目前普遍认为等渗非离子型对比剂（如碘克沙醇）具有更高的安全性，但在临床实践中，人们逐渐认识到对比剂的粘滞度是影响肾脏血流动力学的主要因素，为此兼具低渗透压和低黏度的对比剂是今后对比剂肾病防治的主要研究方向。对比剂的用量：《对比剂肾病中国专家共识》推荐单次最大对比剂用量=5ml×体重（kg）/基线血清肌酐（mg/d1）。eGFR<60mE/（min.1.73m2）患者对比剂用量应尽量小于100 ml，最大用量不宜大于300 ml。有研究证实对比剂用量是对比剂肾病发生的独立危险因素[10]。
3.3他汀类药物防治对比剂肾病的作用
他汀类药物具有减少氧化应激、抗氧化、 抗炎、改善内皮细胞功能的作用，同时在动物模型中也发现他汀类药物具有防止缺血性急性肾损伤的功能[11]。已有文献报道，辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀均能有效降低对比剂肾病的发生率，说明他汀类药物在预防对比剂肾病方面具有共性[12]。
目前，他汀类药物防治对比剂肾病的确切机制尚未明确，可能与他汀类药物的多重保护效应有关。他汀类药物防治对比剂肾病的潜在机制：⑴ 抗炎-抗氧化机制，他汀类药物可抑制氧化亚氮衍生的氧化分子，作为自由基清除剂来预防缺血性肾病。对比剂肾病的发生与血管收缩、氧化应激损伤、能量代谢障碍、肾小管阻塞等紧密关联。他汀类药物通过抗氧化、抑制炎症反应、抑制内皮素分泌及抗血栓形成等作用，从而发挥护肾的功能。有动物实验证明[13]，他汀类药物可通过抗氧化作用，改善缺血再灌注导致的肾损伤。此外，他汀类药物能通过抑制白蛋白诱导的近曲小管细胞炎症表型转化和炎症因子的分泌，来发挥对肾小管上皮的保护作用[14]。⑵ 保护血管内皮功能，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是血管内皮细胞的功能性指标之一，同时具备扩张血管、抑制炎性细胞黏附的作用。他汀类药物可通过上调肾小球eNOS表达、抑制诱导型一氧化氮合酶活化，从而减少氧自由基含量、减少氧化应激损伤；而内皮型一氧化氮合酶可通过减少内皮素、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子、白细胞介素-6，发挥扩张血管和抗炎作用。⑶ 调节血管活性因子， RhoA/Rho激酶和血管内皮生长因子在诱导血管收缩和动脉硬化形成等方面，发挥重要调控作用。RhoA/Rho激酶和肾血流动力学及细胞信号传导有关[15]。他汀类药物能使左旋硝基精氨酸甲基酯造成的大鼠肾小球滤过率下降得到有效地改善，并可使左旋硝基精氨酸甲基酯诱导的肾小球血管内皮生长因子高表达及RhoA过度活化得到完全恢复[16]，从而达到改善肾微循环的作用。 对于他汀类药物预防对比剂肾病的效果，已有初步的认知，目前仍有一些问题需要进一步解决。目前缺乏他汀类药物之间疗效的横向比较。能否通过增加他汀类药物剂量取得相应效果及使用的最佳剂量和时间等问题，需要进一步研究探讨。他汀类药物对于对比剂诱导的细胞凋亡及对比剂肾病后残存肾小管细胞再生修复等方面的影响，有待进一步深入探讨。
参考文献：
1. Mehran R， Nikolsky E， Contrast-induced nephropathy： definition， epidemiology， and patients at risk. Kideny Int， 2006，69（Suppl 1）：s11-s15.
2. Briguori C，Airoldi F，Morici N，eta1.New pharmacological protocols to prevent or reduce contrast media nephropathy[J].Minerva Cardioangiol，2005，53（1）：49-58.
3.Taylor AJ， Hotehkiss D，Morse RW，et a1.PREPARED：Preparation for Angiography in Renal Dysfunction：a randomized trial of inpatient vs outpatient hydration protocols for cardiac catheterization in mild-tO-moderate renal dysfunction.Chest.1998，114：1570-1574.
4.Rundblack JH， Nahl D ，Yoo V. Contrast-induced nephropathy[J]. J Vasc Surg，2011，54（2）：575-579.
5.Goldenberg I， Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media：pathogenesis.risk factors and preventive strategies.Can Med Assoc J.2005，172：1461-1471.
6.Idee J，Boehm J，Prigent P，et a1.Roleof apoptosisinthe path-
ogenesis of contrast-induced nephropathy and hints for its possible prevention by drug treatment.Anti-inflammatory and Anti-allergy Agents in Medical Chemistry，2006，5：139-146.
7.McCullough PA， Adam A，Becker C，et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy[J].Am J Cardiol， 2006，98（6A）：27K-36K.
8. Walker PD，Brokering KL，Theobald JC.Fenoldopam and N-acetylcysteine for the prevention of radiographic contrast material-induced nephropathy：a review[J].Pharmacotherapy，2003，23（12）：1617-1626.
9.Mecullough PA，Soman SS.Contrast-induced nephropathy[J].Crit Care Clin，2005，21（2）：261-280.
10. Laskey W K， Jenkins C. Selzer F， et a1. Volume-to-creatinine
Clearance ratio： a pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention[J].J Am coll cardio1.2007，50（7）：584-590.
11. Gueler F， Rong S， Park J， etal. Postischemic acute renal failure is reduced by short-term stain treatment in a rat model. JASN，2002，13（9）：2288.
12. Zhao JL，Yang YJ， Zhang YH， et a1.Effect of statins on contrast-induced nephropathy in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty.Int J Cardiol， 2008，126：435-436.
13.Sharyo S， Yokota-Ikeda N， Mori M， etal. Pravastatin improves renal ischemic reperfusion injury by inhibiting the mevalonate pathway.Kidney Int，2008，74：577-584.
14.Chana RS， Sidaway JE，Brunskill NJ.Statins but not thiazo-lidinediones attenuate albumin-mediated chemokine production by proximal tubular cells independently of endocytosis. Am J Nephrol，2008，28：823-830.
15.Kanda T，Wakino S， Hayashi K， etal. Effect of fasudil on Rho-Kinase and nephropathy in subtotally nephrectomized spontaneously hypertensive rats .Kidney Int，2003， 64：2009-2019.
16.Lecian D，Demova H，Lodererova A， etal. Renal effects of HMG-CoA reductase inhibition in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Kidney Blood Press Res，2006，29：135-143.
南宁市科技局科研项目，合同号20133183