【摘 要】
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发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)是一种反复发作的、运动诱发的、持续时间短暂的运动障碍,卡马西平治疗有显著疗效,临床上易被误诊为癫痫.自1967年Kertesz A首次报道后,陆续有关于散发性和家族性病例的报道,推测其发病率约为1/150 000,家族性病例大多呈常染色体显性遗传.从上世纪90年代起,先后有学者通过连锁分析将PKD
【机 构】
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福建医科大学附属第一医院神经内科,福州350005 复旦大学附属华山医院神经内科,上海,20004
【出 处】
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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议
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发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)是一种反复发作的、运动诱发的、持续时间短暂的运动障碍,卡马西平治疗有显著疗效,临床上易被误诊为癫痫.自1967年Kertesz A首次报道后,陆续有关于散发性和家族性病例的报道,推测其发病率约为1/150 000,家族性病例大多呈常染色体显性遗传.从上世纪90年代起,先后有学者通过连锁分析将PKD的致病基因定位于16号染色体的两个区域(16p1 1.2-q12.1,16q13-q22.1),但遗憾的是一直未克隆到其致病基因.自2005年开始,我们陆续收集了8个PKD家系,采用全外显子测序技术对第一个家系的2例患者及2名正常对照进行了分析,通过Sanger测序验证,最终发现位于16号染色体的PRRT2基因存在截短突变c.649dupC(p.Arg217Profs*8),该截短突变在家系内与疾病存在共分离现象.进而对其余7个家系进行Sanger测序,在5个家系中也发现了该突变,而在另外2个家系中各发现了1个新的截短突变,即c.514_517delTCTG(p.Ser172Argfs*3)和c.972delA(p.Va1325 Serfs* 12),这些突变在家系内均存在共分离现象,应用GENEHUNTER软件进行的家系连锁分析亦证实这些家系存在共分离.单倍型分析表明携带c.649dupC突变的6个家系具有3种不同的单倍型,提示"奠基者效应"的可能性较小.在1000名健康对照中进行验证,排除了上述三种突变为基因多态的可能.此外,还对500名正常对照进行了PRRT2全长编码区测序,共检出了7个单核苷酸多态(c.412C＞G,c.439G＞C,c.640G＞C,c.696C＞T,c.709G＞A,c.734G＞A,c.834C＞T).为了确定PRRT2基因突变与PKD的关系,我们在细胞及小鼠模型上进行了PRRT2表达及蛋白定位研究：出生后7天的小鼠,PRRT2 mRNA在心脏、肺、肾、皮肤中表达量较低,而在脑和脊髓中呈高表达；在小鼠胚胎16天前,脑组织中PRRT2 mRNA表达量较低,而在出生后的头几天明显升高,在出生后14天达到高峰,成年之后开始下降；PRRT2 mRNA在全脑均有表达,尤以大脑皮质、海马及小脑最高,原位杂交结果与上述结果一致；原位杂交实验还显示PRRT2在大脑皮质层以及小脑的颗粒细胞层、浦肯野(Purkinje)细胞层高表达；分别构建野生型wt-PRRT2-GFP及截短的△c-PRRT2-GFP表达质粒,转染COS-7细胞,发现wt-PRRT2-GFP定位于细胞膜,而截短的△c-PRRT2-GFP丧失了其膜定位性,分布于胞浆中.本研究联合应用全外显子测序及传统的Sanger测序技术,发现了PRRT2基因上的3种截短突变,并通过家系内共分离分析、大样本正常对照测序验证、单倍型分析等多层次验证,结合PRRT2基因表达及蛋白定位研究,最终成功克隆了PKD的第一个致病基因PRRT2.
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