多药合用相加效应的数学规律及其协同/相加/拮抗剂量范围定量计算的研究实例

来源 :第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议 | 被引量 : 0次 | 上传用户:wwwman
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  当前新药研发基本路径是针对某个疾病相关靶点,进行候选化合物的筛选和先导物的优化,进而进行成药性研究、临床前评价和临床实验后,方可批准上市.但在临床药物治疗实践中,多为联合给药,如癌症、感染性疾病和心脑血管疾病等,已有许多非常成熟的合用方案,中药应用更是多为联合用药.多药联合应用的动因在于,大多数难治性疾病的病因为多靶点、多环节,需针对多个环节方能奏效,而发展针对多个环节的单一结构的化合物新药,几乎是很难完成的任务;另外,患者常有多种疾病;治疗方面需对因和对症治疗;任何药物的治疗窗口是有限的、有不同的毒性效应窗等.因此,多药合用复方更能解决实际疾病治疗的需要.药物合用目的是增效、减毒.多药联合,也是新药研发的重要内容,新复方药是将最大优化效应进行固定化.联合应用会带来药物间的相互作用,其层面包括:药物理化性质的相互影响;对机体代谢处置能力的相互影响;药物效应之间的相互影响;给药序贯的相互影响.从结果性的效应来看,不论何种层面的相互作用,均可表现为或协同、或相加、或拮抗.对于如何定性和定量计算的数学方法,则尤显重要.关于联合用药相关协同/相加/拮抗的计算方法,一百多年来,国内外学者陆续发表了几十种计算方法.较为公认的方法为Loewe等效线法和Bliss独立模型法,可用于计算两药合用的协同/相加/拮抗,其余方法多是基于这两种方法的推演.综合来看,这些方法基本上是学界的共识性方法,经不起数学和药物量效关系两者的严格推导和检验.另外,还有学者发表的一些方法,人为设置参数的痕迹很重,使用起来非常不方便.当前人们面前这些计算方法的状况,经常是同一组数据,用不同的方法计算会得出不同的结论,造成应用者非常迷茫,3种药物以上合用的计算更是无能为力,鉴于此,国内外药政部门并不支持该类新复方药物的研发.本课题组长期从事多药联合的定量评价研究,经过多年潜心研究,发现了多药联合应用量效关系的一些规律.在此基础上,对于多药联合用药相关的协同/相加/拮抗的定量计算,本实验室提出了一种可行的解决方法.该方法是基于通过数学和药物量效关系两者的严格推导,即在药物量效关系基础上,经过恰当的数据转换,会使复杂的多药合用的量效关系计算,变为不复杂的函数计算.结果表明,多药联合应用,经过恰当的数据转换后,药物相加效应的量效关系图形呈现一种典型的条带现象.可根据药物合用实际观测的量效曲线与相加效应条带的相互位置特征,通过图形测定或者解方程的方法,可定量计算得出多药合用产生协同/相加/拮抗的剂量(浓度)范围.每一种多药合用的特征关系,在二维坐标图上,均会呈现反映该特征的“一个条带和一条线路”的图像,故该方法可命名为“一带一路法”.本课题组认为,该方法为解决多药合用产生的协同/相加/拮抗定量计算,提供了一种切实可行的手段.可为多种药物联合的新复方药物(1.5 类新药)的研发、为多种中药复方药效的定量评价和中药现代化、为多因素联合所致的毒性效应的定量评价等方面,提供理论计算的定量评价.本报告将演示该方法的数学推导和证明过程,通过几个研究实例,来说明两药合用和三药合用时,如何计算得出协同、相加和拮抗的剂量(浓度)范围,以及介绍基于此方法推导得出的、适合动物实验的、联合给药的简约评价方法.
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