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研究目的:抑郁症是一种情感类精神疾病,对个人健康以及家庭、社会造成了一定的影响。但其发病机制尚不明确。近年来,cAMP反应元件结合蛋白转录共激活因子1(cAMP-responsive element binding protein regulated transcriptional coactivator 1,CRTC1)被证明可以通过调节cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein,CREB)的转录活性,进一步诱导下游基因的表达,如BDNF,c-fos,Nr4a家族等,从而参与抑郁症的发病。在此基础上,本研究建立产前束缚应激模型(prenatal stress,PS),探讨其对子代海马和前额叶皮层的CRTC1信号和CREB依赖性基因表达的影响。研究方法:采用产前束缚应激模型,在Sprague-Dawley母鼠孕期第14-20d期间给予束缚应激(3次/day,45min/次),而对照组母鼠在孕期不予任何干扰。产后第30d子鼠随机分为以下四组:对照组(CON)、产前应激组(PS)、生理盐水组(PS+Saline)和氟西汀组(fluoxetine,PS+Flx)。第30d～51d,PS+Flx组雌雄子鼠腹腔注射Flx。随后在第53、54和55d分别进行糖水偏好实验(surcrose preference test,SPT)、强迫游泳实验(forced swimming test,FST)和旷场实验(open filed test,OFT)评估抑郁样行为。最后采用Western blotting和PCR检测海马和前额叶皮层CRTC1和CREB依赖性基因的蛋白和m RNA表达水平。研究结果:1.PS组子鼠糖水偏好率、穿越中央格次数、中央格停留时间和直立次数显著减少,不动时间明显延长,即表现出明显的抑郁样行为。2.Westerning blotting和PCR实验结果表明,PS导致子鼠海马和前额叶皮层总CRTC1、核CRTC1、calcineurin、CREB依赖性基因(BDNF、c-fos、Nr4a2、Nr4a3)蛋白表达水平显著下调,胞质p-CRTC1、p-CRTC1/CRTC1比值明显增高。同时CRTC1、calcineurin、BDNF、c-fos、Nr4a2、Nr4a3的m RNA水平下降。3.Flx给药可缓解PS子鼠的抑郁样行为,主要表现在PS+Flx组子鼠糖水偏好率和运动活性增加,不动时间缩短。此外Flx使总CRTC1、核CRTC1以及CREB依赖性基因的蛋白表达上调,p-CRTC1水平下降。研究结论:CRTC1表达和磷酸化活性的异常介导了PS子鼠抑郁样行为的发生。而Flx可以通过调节CRTC1信号有效缓解子鼠的抑郁样行为。