【摘 要】
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目的:TRIB3（Tribbles homolog 3）是Tribbles蛋白家族成员之一,参与调控不同肿瘤的疾病进程。本文章的目的在于探究TRIB3在急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）中对凋亡与自噬的影响以及其相关机制。方法:1.分析源自Blood Spot公共微阵列数据集中TRIB3 mRNA在AML病人以及正常HSCs中的表达水平;同时运用Western
【基金项目】
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国家自然科学基金（NSFC 81772280）；
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目的:TRIB3（Tribbles homolog 3）是Tribbles蛋白家族成员之一,参与调控不同肿瘤的疾病进程。本文章的目的在于探究TRIB3在急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）中对凋亡与自噬的影响以及其相关机制。方法:1.分析源自Blood Spot公共微阵列数据集中TRIB3 mRNA在AML病人以及正常HSCs中的表达水平;同时运用Western blot和q RT-PCR技术检测TRIB3在不同AML细胞株中的表达水平。2.将TRIB3特异性siRNA分别转染进入KG1a以及THP1细胞株中,下调该基因在其中的表达水平。随后运用Western blot测定凋亡相关标志物（Cleaved PARP、Caspase3、Cleaved Caspase3）以及自噬相关标志物（LC3A/LC3B、ATG7）表达水平的改变;同时运用流式细胞术检测下调TRIB3后KG1a以及THP1细胞株的凋亡情况。3.运用免疫共沉淀、免疫荧光共定位技术测定TRIB3与PPARα之间的相互作用。随后进一步运用体外泛素化实验探究TRIB3对PPARα蛋白的泛素化降解作用。4.利用PPARα特异性抑制剂GW6471处理下调TRIB3后的AML细胞株,并运用Western blot测定前述凋亡相关标志物以及自噬相关标志物表达水平的变化,以探究TRIB3是否通过PPARα调控AML细胞的自噬与凋亡。结果:1.TRIB3 mRNA水平在AML病人中表达上调。2.下调TRIB3可以促进AML细胞的自噬与凋亡。3.TRIB3与PPARα之间存在相互作用,且可通过泛素化蛋白酶体途径降解PPARα。4.反向验证,抑制PPARα表达后,可逆转由TRIB3下调所诱导的AML细胞自噬与凋亡。结论:TRIB3可通过泛素化蛋白酶体途径降解PPARα,进而调控AML细胞的自噬与凋亡。TRIB3有望成为AML新的潜在治疗靶点。
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