组蛋白的翻译后修饰(post-translational modification,PTM)为表观遗传学调控重要的组成部分。其中,组蛋白赖氨酸的乙酰化修饰是调节染色质结构并激活转录的重要机制,也是目前研究最广泛的组蛋白翻译后修饰。组蛋白的乙酰化水平受多种酶家族和蛋白质的共同调控,整个过程通过“写读擦”机制来完成,进而发挥其基因转录的生理作用。这一过程中的关键就是阅读器溴结构域(bromodomain,BRD)蛋白识别特定组蛋白翻译后修饰的能力,最终决定翻译后修饰的功能性结果。异常的乙酰化水平常与多种疾病的发生有关,例如多种恶性肿瘤、炎症、免疫性疾病、代谢性疾病等。因此靶向这些蛋白对于发展靶向癌症、炎症和病毒感染的新治疗策略是有益的。目前,已有多种高效的额外末端结构域家族成员(bromodomain and extra terminal domain,BET)蛋白小分子抑制剂陆续被报道。根据抑制剂的结构特点可以将其分为三类:二氮杂草类、3,5-二甲基-异恶唑类和喹唑啉酮类。本文以BRD4蛋白为靶点,基于喹唑啉酮类中的小分子化合物3-甲基-2H-喹唑啉酮与BRD4蛋白的结合模式,保留了其与天冬酰胺残基(Asparagine,Asn)140作用的酰胺部分,设计出2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮类新的母核结构,合成了 44个全新的化合物,是本论文的创新之处。其中磺酰基氨基取代的恶嗪类化合物21个,氨基磺酰基取代的恶嗪类化合物18个,吡啶环类化合物5个。氨基磺酰基取代的恶嗪类化合物30-43对BRD4蛋白的抑制活性较好,IC50值均在1-12 μM范围内。4个代表化合物38、39、40和41活性最好,在蛋白水平上抑制BRD4的IC50值均分别为2.73、1.44、1.99和2.96 μM。同时,本文的另一个创新之处是通过X射线晶体衍射得到了化合物40与BRD4蛋白的共晶体结合模式,可为今后进一步优化该类化合物奠定基础,并且为发现活性更高的BRD4选择性抑制剂提供参考依据。