背景EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染发生于9%15%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）,与临床不良结局有关。尽管对DLBCL的临床和分子研究已有一定进展,但EBV+DLBCL的临床及基因组学特征仍有待研究。方法为进一步阐明EBV+DLBCL的临床及基因组学特征,本研究以多中心、3期、随机、对照临床试验（NCT01852435）为基础,对429例初诊DLBCL患者肿瘤标本进行EBER原位杂交检测。同时对有血清标本的患者,通过定量PCR和酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测血清EBV DNA和EBV抗体谱情况。进一步在药物杀伤实验中检测提高蒽环类剂量对EBV+DLBCL的疗效。另外,对180例患者肿瘤组织标本进行全外显子/基因组测序、靶向测序和RNA测序的多组学分析来深入剖析EBV+DLBCL的基因组学特征。结果在这429例DLBCL患者中,46例患者（10.7%）为EBER阳性。多因素分析显示肿瘤EBER阳性是影响DLBCL患者的无进展生存期（PFS,风险比:2.58,95%可信区间:1.086.15,P=0.03）和总生存期（OS,风险比:3.71,95%可信区间:1.2511.01,P=0.02）的独立危险因素。在EBV血清学标志物中,血清EBV DNA与肿瘤EBER及患者临床不良结局相关。而VCA IgA阳性与血清LDH升高及中高危国际预后指数有关。临床和体外实验均提示,提高剂量蒽环类药物能够克服EBV不良影响。多组学分析发现,与EBER阴性患者相比,EBER阳性患者表现出显著差异的基因拷贝数变异特征。其中,MHC Ⅰ/Ⅱ类分子的拷贝数缺失导致了病毒感染的激活和抗原呈递介导的免疫应答受损。此外,EBER阳性患者还存在显著高频的致癌基因突变（TET2、DDX3X、MYC、STAT3、TNFAIP3、TNFRSF14和LYN）,以及致癌信号通路（Wnt、JAK-STAT、NF-κB和BCR信号通路）的异常表达。结论EBV感染参与了DLBCL肿瘤进展,并有着显著差异的基因组和转录组学特征。提高蒽环类药物的剂量或将克服EBV带来对临床不良预后的影响。背景剖析EBV+DLBCL进展和化疗耐药的分子机制,对于提高EBV+DLBCL的治疗效果,改善患者生存具有重要意义。越来越多研究表明circRNA在肿瘤生长、进展、转移和耐药中都发挥重要调控作用。目前circRNA在EBV+DLBCL中的作用机制尚不清楚。方法应用Illumina HiSeq测序仪检测8例EBV阳性DLBCL患者和5例EBV阴性DLBCL患者的肿瘤组织中circRNA的序列以及表达。检测100例DLBCL患者肿瘤组织中circRNA的表达情况,结合临床资料分析circRNA表达与EBV感染情况、临床指标和疗效预后的关系。通过Northern印迹杂交术、RNase R消化和放线菌素D处理鉴定circRNA环形结构。通过RNA pull down技术和双荧光素酶报告基因实验,检测circRNA特异性结合的miRNA。分别构建circRNA/miRNA过表达细胞株观察肿瘤细胞的增殖、凋亡、药敏感实验等生物学行为。应用Western Blot检测信号通路重要分子的表达情况。构建淋巴瘤动物模型分析circRNA对肿瘤细胞生长及化疗药物疗效的影响。结果circEAF2在EBV+DLBCL淋巴瘤组织中显著低表达,且circEAF2低表达水平与EBV+DLBCL患者的化疗耐药及预后不良密切相关。circEAF2的封闭环状结构不受RNase R影响,不易降解。体内外实验表明,过表达circEAF2促进EBV+DLBCL肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和提高阿霉素药物敏感性。RNA pull down实验和双荧光素酶实验表明,EBV源miR-BART19可被circEAF2特异性结合,以达到促进淋巴瘤细胞凋亡、抑制细胞过度增殖和提高阿霉素药敏感性。进一步研究发现,circEAF2通过调控miR-BART19/APC轴来抑制Wnt/β-cantenin信号通路,最终抑制了EBV+DLBCL的恶性进展。结论circEAF2表达降低与EBV+DLBCL细胞恶性表型和患者不良预后有关。circEAF2通过作用于miR-BART19来调控APC靶基因和Wnt/β-catenin通路表达,抑制EBV+DLBCL的进展和耐药。提示circEAF2可能作为EBV+DLBCL的潜在预后生物标志物和靶向治疗靶点。