目前临床采用的降糖药多为西药，副作用明显，因此寻找安全有效的治疗糖尿病药物意义重大。近年来，黄连素因其显著的降糖作用及安全性高的特点备受关注，但是黄连素口服吸收差，生物利用度低限制了其作为降糖药应用于临床。因此如何提高黄连素生物利用度是目前亟待解决的问题。导致黄连素口服吸收差的主要原因是黄连素水溶性差及肠道透膜率低，本课题组前期研究采用黄连素与安全无毒的肠道促吸收剂癸酸钠联合使用，可明显促进黄连素吸收，同时抗糖尿病作用亦显著提高，但是这种方法只解决了黄连素肠道透膜率低这一个问题，而且这种简单的物理混合不能作为一种剂型应用于临床。鉴于固体分散体技术能够解决黄连素水溶性差问题，本实验第一部分将黄连素、癸酸钠与合适的水溶性载体制备成黄癸固体分散体，并优化了制备工艺，通过差示扫描量热、X-射线衍射分析、电子扫描电镜和红外光谱分析方法，对该剂型进行表征，并对其质量控制及稳定性进行了研究；同时探讨黄癸固体分散体对黄连素吸收动力学影响，结果显示黄癸固体分散体能够显著增加黄连素溶解度及体外溶出，在细胞及在体水平促进黄连素肠道吸收，显著提高黄连素整体生物利用度，达到了同时增加黄连素溶解度及肠道透过率的目的。2型糖尿病特征之一是胰岛素抵抗，骨骼肌胰岛素信号传导通路受损是导致胰岛素敏感性降低，胰岛素抵抗发生最重要的原因。糖皮质激素具有拮抗胰岛素作用，能够降低骨骼肌组织对胰岛素的反应性，减少其对葡萄糖的摄取和利用，导致高血糖的发生。11β羟基类固醇脱氢酶1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1，11β-HSD1）是调节组织糖皮质激素活性的关键酶，可以将无活性的糖皮质激素转变为有活性的糖皮质激素，然后与糖皮质激素受体（Glucocorticoid receptor，GR）结合，从而发挥糖皮质激素的生物学效应。本课题组前期结果表明11β-HSD1及GR在2型糖尿病大鼠肝脏及骨骼肌中高表达，黄连素可显著降低肝组织11β-HSD1及GR mRNA及蛋白水平，抑制糖异生，达到降血糖效果。但黄连素是否可以调节骨骼肌11β-HSD1及GR，从而改善胰岛素抵抗尚不清晰。本实验第二部分探讨黄癸固体分散体对骨骼肌11β-HSD1及GR蛋白影响及其抗糖尿病作用。对高脂饮食联合小剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠模型，给予黄癸固体分散体进行治疗。此外，采用血清药理学方法，对长期高剂量胰岛素诱导的C2C12细胞胰岛素抵抗模型进行干预，结果显示，黄癸固体分散体能显著增加骨骼肌糖摄取及糖消耗，上调胰岛素刺激下胰岛素信号传导通路相关蛋白AKT、IRS1活性，促进GLUT4膜转位，改善胰岛素抵抗，同时黄癸固体分散体能够显著降低骨骼肌中11β-HSD1及GR蛋白水平。实验第三部分探讨黄癸固体分散体调控骨骼肌11β-HSD1及GR蛋白在改善胰岛素抵抗中的作用。采用GR激动剂地塞米松分别诱导小鼠及C2C12细胞胰岛素抵抗模型，并给予黄癸固体分散体进行干预，结果显示，小鼠骨骼肌及C2C12细胞水平模型组11β-HSD1及GR蛋白高表达的同时，伴有胰岛素信号传导功能障碍，糖摄取及糖消耗减少，胰岛素抵抗发生。黄癸固体分散体能够降低骨骼肌11β-HSD1及GR蛋白水平，上调胰岛素刺激下AKT、IRS1磷酸化水平，促进GLUT4膜转位，增加其糖摄取及糖消耗。进一步在C2C12胰岛素抵抗细胞模型上，采用免疫共沉淀方法证明黄癸固体分散体中的有效成份黄连素能够下调11β-HSD1及GR水平，抑制骨骼肌细胞浆中GR与胰岛素信号传导通路关键蛋白PI3K的结合，恢复模型组中PI3K与IRS1的结合，从而上调AKT活性，增加GLUT4膜转位，改善胰岛素抵抗。本课题成功制备了黄癸固体分散体。药学方面，优化制备工艺，制定了质量控制标准；药物吸收动力学方面从细胞、在体及整体水平探讨了黄癸固体分散体增强黄连素吸收作用；药效学方面以11β-HSD1及GR为切入点，探讨黄癸固体分散体降糖作用机制，为黄癸固体分散体作为临床降糖新药的开发提供了全新的和可行的策略。