糖尿病是一种由机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。导致糖尿病的因素很多,主要包括遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等。人体长期处于高血糖状态下,不可避免地诱发多种慢性并发症,如白内障、视网膜病变、神经系统病变、肾脏病变和动脉粥样硬化等,这些综合症是糖尿病患者所面临的最大危害。糖尿病并发症的发病机理仍在研究当中,但充分的研究证据表明,多元醇通路中的山梨醇蓄积及其下游一系列氧化应激反应的发生与糖尿病并发症的发病和发展具有极为显著的相关性,因而是糖尿病并发症防治的两个最重要靶标。醛糖还原酶是多元醇代谢通路中的关键限速酶,因此,醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而能够发展成为糖尿病并发症的防治药物。至今开发的醛糖还原酶抑制剂数量众多,主流是羧酸类结构,其中包括目前唯一的一个上市药物依帕司他。但这些醛糖还原酶抑制剂中,绝大部分药物有效性不足或副作用明显,其原因可能在于药物的选择性或羧酸类结构的药物生物利用度较低、以及应对氧化应激效能不足。而经典的抗氧化剂的醛糖还原酶抑制活性强度不足,难以成为有效药物。本论文分别以喹喔啉酮和苯并噻嗪为母核结构,依据同时抑制醛糖还原酶及其氧化应激的多靶点思路,设计合成了具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。首先,设计合成了一系列基于喹喔啉酮母核结构的新型非羧酸类羟基吡唑衍生物,在母核N1位引入生物电子等排体1-羟基吡唑作为羧基的替代基团,同时对C3位侧链芳基结构进行优化。醛糖还原酶抑制活性和选择性测试结果表明,合成化合物的大部分具有显著的醛糖还原酶抑制活性和良好的选择性,其中7-氟-1-（1-羟基-1H-吡唑-4-基）-3-（4-羟基苯乙烯基）-喹喔啉-2（1H）-酮（化合物69d）抑制活性最高,其IC₅₀值为107 nM。同时,所有化合物的醛还原酶抑制率在10μM浓度水平时均在35%以下,表明这些化合物都是高效、高选择性的醛糖还原酶抑制剂。此外,还利用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除法和脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量法对部分含酚羟基结构的目标化合物进行了抗氧化活性评价,结果表明大部分测试化合物具有明显的抗氧化活性,其中3-（3,4-二羟基苯乙烯基）-1-（1-羟基-1H-吡唑-4-基）喹喔啉-2（1H）-酮（化合物69f）对DPPH稳定自由基的清除能力最强,浓度为100μM的抑制率为95.6%,与阳性对照药Trolox在较高浓度水平的DPPH清除能力相当。脂质过氧化物的抑制活性测定结果与DPPH法所得结果基本一致,显示所合成的羟基吡唑类衍生物具有显著的抗氧化效果。构效关系分析和分子模拟研究表明,喹喔啉酮母核C3位与C3侧链之间连接链的长度、C3位侧链芳环和母核苯环上的取代基,对目标化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性、以及抗氧化活性都有显著的影响。因此,在基于喹喔啉酮的新型多功能醛糖还原酶抑制剂的设计合成中,生物电子等排体1-羟基吡唑可以作为替代N1位羧基的优势结构。同时,以磺酰类结构苯并噻嗪母核,合成了光学纯的单一立体异构羧酸衍生物,并开发了一种拆分苯并噻嗪β,β-双取代的丙酸立体异构混合物的化学方法。在苯并噻嗪衍生物合成过程中,钯碳氢化还原引入手性碳原子,所得到的化合物都是立体异构混合物。为了获得各个单一立体异构体,确立其绝对构型及其相应的生物活性,本论文选取了前期合成的醛糖还原酶抑制活性相对较好的饱和羧酸衍生物,2-[2-（2,4,5-三氟苄基）-1,1-二氧-3,4-二氢-2H-1,2-苯并噻嗪-烷基]乙酸（化合物82）,以光学纯的L-（-）-alpha-甲基苄胺作为拆分剂,通过化学拆分法得到了相应的对映异构体,并应用苯甘氨酸甲酯（PGME）作为手性衍生试剂的核磁共振法确定了其绝对构型,推测出化合物（+）-82手性中心的绝对构型为S,（-）-82的构型为R。两种不同构型的苯并噻嗪衍生物的光学纯度测试结果显示,异构体化合物（S）-82和（R）-82的对映体过量（enantiomeric excess）值分别为95.2%和97.9%。此外,醛糖还原酶抑制活性测试结果表明,异构体（R）-82的抑制强度IC₅₀值为120 nM,是异构体（S）-82抑制活性的35倍,外消旋化合物（±）-82的抑制活性主要来自于异构体（R）-82的贡献。化合物醛还原酶的抑制活性测试验证了其优良的醛糖还原酶选择性。分子模拟研究表明,两种对映异构体与醛糖还原酶结合的行为差异显著,（R）-82与ALR2的活性位点结合更加紧密,这也进一步从机理上解释了两种化合物的醛糖还原酶抑制活性存在显著差异的原因。最后,为了提高喹喔啉酮羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的生物活性,以及丰富其结构多样性,设计合成了一系列基于喹喔啉酮结构的具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。保留喹喔啉酮N1位作为氢键供-受体的羧基,重点研究C3位侧链芳基和母核苯环上的取代基以及C3位桥连原子,并将具有抗氧化活性的功能基团酚羟基引入C3位侧链芳基和母核苯环C6或C7位。生物活性测试结果表明,大部分目标化合物具有显著的醛糖还原酶抑制活性,其中2-（3-（4-羟基苯乙烯基）-7-甲氧基-2-酮喹喔啉-1（2H）-烷基）乙酸（化合物93b）是醛糖还原酶抑制活性最好的化合物,其IC₅₀值为59 nM。同时所有化合物在10μM浓度水平时对醛还原酶的抑制率均小于45%,说明了这些化合物具有良好的醛糖还原酶选择性。此外,抗氧化活性测试表明,大部分含酚羟基的化合物都具有明显的抗氧化活性,其中2-（3-（3,4-二羟基苯乙烯基）-7-羟基-2-酮喹喔啉-1（2H）-烷基）乙酸（化合物93f）抗氧化活性最强,其对稳定自由基DPPH的清除能力与阳性对照药Trolox相当,化合物浓度为100μM时,DPPH自由基的清除率可达96.2%。构效关系及分子模拟分析表明,喹喔啉酮C3位侧链芳基与母核苯环C6或C7位酚羟基的引入,以及C3位乙烯基桥连基团,不仅有助于提高化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性,而且能够成功将抗氧化功能引入喹喔啉酮羧酸衍生物,融醛糖还原酶抑制和直接抗氧化这两种功能为一体,为进一步发展多靶点高效的糖尿病并发症防治药物提供了研究基础。