研究背景：乙肝疫苗免疫接种是预防控制乙肝最经济、最有效的措施。新生儿乙肝疫苗全程免疫后抗—HBs阳转率较高,因此抓好人群特别是新生儿乙肝疫苗接种工作具有十分显著的成本效益。但有许多研究表明,接种乙肝疫苗后均有一定比例新生儿不能产生保护性抗体或抗体水平较低,当暴露于乙肝病毒时仍然易感,并可能转化为慢性携带者,属于乙肝疫苗保护的易感人群,如何提高这部分新生儿抗-HBs水平,降低HBV感染风险是疫苗应用中亟待解决的问题。对乙肝疫苗低／无免疫应答者进行再免疫是提高乙肝疫苗免疫应答较常用的方法,但目前我国尚无明确的乙肝疫苗再免疫策略。研究目的：调查烟台市新生儿乙肝疫苗接种情况；分析烟台市新生儿乙肝疫苗接种的安全性和初免效果；分析乙肝疫苗低／无应答产生的原因；探讨适合烟台市儿童乙肝疫苗低／无应答者的再免方案。研究方法：1.接种资料来自2011年烟台市各级医院及保健机构新生儿乙肝疫苗第1针(HepB1)接种情况统计报表。2.新生儿乙肝疫苗初免效果评价：以烟台市5个县市区内,1538名7-12月龄汉族儿童,接种5μg啤酒酵母乙肝疫苗,采集静脉血分离血清,采用化学发光微粒子免疫分析法(CMIA)定量检测抗-HBs。3.对其中214名低/无免疫应答者随机分为2组,按照“0—1—6程序”分别用5μg啤酒酵母乙肝疫苗和10μg汉逊酵母乙肝疫苗再次接种,评价再免疫效果。研究结果：1.新生儿乙肝疫苗首针接种情况我国于1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理,2002年纳入NIP,各级各类医疗机构产科接种室按照“谁接生,谁接种”原则免费接种5μg啤酒酵母乙肝疫苗,新生儿乙肝疫苗首针及时接种率逐年上升,烟台市新生儿乙肝疫苗首针接种率和及时接种率达到97.84%和97.12%,基本保持稳定状态,为易感儿童提供有效免疫保护。而烟台市未及时接种第1针乙肝疫苗的新生儿中,早产、低体重儿分别占32.86%、7.37%,提示乙肝疫苗接种禁忌症把握尺度较严；若排除这部分影响,烟台市乙肝疫苗及时接种率会提升到98.71%,保护更多儿童免受乙肝病毒的感染。因此,需加强产科接种室人员的培训,提高乙肝疫苗首针及时接种率。烟台市孕妇HBV感染率为5.02%,2011年母HBsAg阳性新生儿95.99%接种10μg乙肝疫苗的同时接种乙肝免疫球蛋白联合阻断,1.41%仅接种10μg乙肝疫苗,2.60%未接种任何乙肝疫苗,尚有4%的母亲HBsAg阳性新生儿未采用有效的联合阻断免疫。烟台市98.10%孕妇自愿检测-HBsAg,孕妇HBV感染率为5.02%。按烟台市平均年活产5万儿童计,近1000名母亲未检测HBsAg的新生儿接种5μg啤酒酵母乙肝疫苗,按HBV感染率5.02%估算,包括母亲HBsAg阳性新生儿约50名。需进一步加强孕妇HBsAg筛查,为HBsAg阳性孕妇的新生儿接种10ug乙肝疫苗,提供快速高滴度的抗-HBs保护。2.新生儿乙肝疫苗初免3针效果本次研究表明,烟台市目前使用的国产重组酵母5μg乙肝疫苗在新生儿接种安全性较好,观察人群均无异常反应。新生儿按0-1-6程序接种的5μg啤酒酵母乙肝疫苗后,80.75%的儿童出现保护应答,还有17.56%的儿童低应答,1.69%的儿童无应答。3.新生儿低／无免疫应答的影响因素比较不同组别的抗体滴度,不同性别、出生医院、分娩方式、是否早产、母或父HBsAg阳性、不同体重组别的GMC水平均较高,平均达500mIU/ml以上。从抗体滴度看,男性略低于女性、乡镇级医院略低于县级、剖腹产组略低于顺产组、早产组略低于正常分娩组、母或父HBsAg阳性组略低于阴性组、低体重儿略低于正常体重组,但各组差异无统计学意义。比较各组别的应答率发现,出生即接种乙肝疫苗的早产儿应答率为81.25%(26/32),与正常儿相比,两者应答率差别无统计学意义(X2=0.74,P>0.05)。出生即接种乙肝疫苗的低体重儿应答率为72.73%(8/11),稍低于正常儿,但两者应答率差别无统计学意义(X2=3.255,P>0.05)。即剖腹产、早产儿、低体重等特殊儿童接种乙肝疫苗能够产生有效应答。县级及以上医院出生儿童应答率高于乡镇级医院,可能与县级及以上医院冷链系统、接种技术质量有关。因此,加强对接生单位的管理,加大对接种人员的知识培训将有利于提高乙肝疫苗接种的有效性。父母HBsAg阴性儿童的应答率高于父母HBsAg阳性儿童,且抗体几何滴度较高,多因素分析结果表明,排除其他因素影响后,父亲HBsAg阳性和母亲HBsAg阳性可能是影响新生儿免疫后产生乙肝抗-HBs抗体的危险因素。而性别、出生医院、分娩方式、是否早产、新生儿出生体重、接种及时等对新生儿免疫应答无影响。4.低／无免疫应答者再免策略探讨对低应答、无应答新生儿再免,接种1剂次、3剂次两组应答率均有差异,而两组GMC无差异。再免1剂次,有82.71%低/无应答儿童达到保护应答,获得抗体保护儿童增加到96.67%；3剂次有96.06%低/无应答儿童达到保护应答,获得抗体保护儿童增加到99.24%。5μg啤酒酵母乙肝疫苗和10μg汉逊酵母乙肝疫苗均有较好的应答,5μg啤酒酵母乙肝疫苗再免1剂抗-HBs GMC由48.77mIU/ml上升到756.06mIU/ml,增长了14.50倍,再免3剂上升到.1022.91mIU/ml,比再免前增长了19.97倍。10μg汉逊酵母乙肝疫苗再免1剂抗-HBs GMC由再免前的45.27mIU/ml上升到1422.37mIU/ml,增长了31.42倍,再免3剂上升到1790.15mIU/ml,比再免前增长了38.54倍。低应答、无应答新生儿再免获得较高应答。无应答组再免1剂抗-HBs GMC由4.9mIU/ml上升到337.46mIU/ml,增长68.87倍,再免3剂GMC上升1048.64mIU/ml,增长209.73倍；低应答组再免1剂抗-HBsGMC由51.6mIU/ml上升到L114.06mIU/ml,增长21.59倍,再免3剂GMC上升1397.64mIU/ml,增长27.09倍。研究证实,现有的5μg啤酒酵母乙肝疫苗和10μg汉逊酵母乙肝疫苗具有较好的免疫原性,对初次免疫低应答、无应答新生儿再免均能取得较高抗体应答和抗体水平,且再免疫3剂次效果优于再免疫1剂次。而10μg汉逊酵母乙肝疫苗的抗-HBsGMC提升速度快,诱导抗体滴度高,免疫效果优于5μg啤酒酵母乙肝疫苗。结论：1.烟台市新生儿HepB1接种率和及时接种率较高,基本保持稳定状态,为易感儿童提供有效免疫保护。但是仍应放宽接种禁忌,提高及时接种率。应加大宣传力度,提高孕妇主动检测]HBsAg,并对母亲HBsAg阳性的新生儿采用有效的联合阻断免疫。2.国产重组乙肝疫苗安全性高,副反应少。具有较高的免疫原性,能有效提高易感人群免疫水平。3.研究证实,现有5μg啤酒酵母乙肝疫苗免疫策略,仅80.75%儿童产生保护性抗体。而10μg汉逊酵母乙肝疫苗诱导抗-HBsGMC提升速度快,滴度高,免疫效果优于5μg啤酒酵母乙肝疫苗。4.新生儿免疫应答研究显示,剖腹产、早产、低体重儿均可获得有效应答。而影响烟台市HepB1接种的因素,早产占32.86%,低体重占7.37%,排除这部分影响,烟台市HepB1的接种率会提升到98.71%,保护更多儿童免受HBV感染。5.初免后低／无应答新生儿,再免疫可以获得较高应答,3剂优于1剂次,保护率达到99.24%。筛查低／无应答人群和进行3剂再免疫将有助于减少乙肝易感者,建立良好的免疫屏障。