【摘 要】
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第一部分葡萄糖浓度对二甲双胍增敏顺铂抑制卵巢癌细胞的影响目的:探讨不同葡萄糖浓度培养条件对二甲双胍（metformin,MET）增敏顺铂（Cisplatin,DDP）杀伤卵巢癌细胞的影响。方法:采用实时无标记细胞分析技术（RTCA）,分别检测MET单药、DDP单药、MET配伍DDP对卵巢癌细胞株SKOV3、A2780、SKOV3-GFP、SKOV3-GFP/DDP的抑制作用,比较不同葡萄糖浓度对卵
【基金项目】
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国家自然科学基金（81360459）; 广西自然科学基金项目（No.2018GXNSFAA138060）; 区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室自主研究基金（No.GKE2018-08）
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第一部分葡萄糖浓度对二甲双胍增敏顺铂抑制卵巢癌细胞的影响目的:探讨不同葡萄糖浓度培养条件对二甲双胍（metformin,MET）增敏顺铂（Cisplatin,DDP）杀伤卵巢癌细胞的影响。方法:采用实时无标记细胞分析技术（RTCA）,分别检测MET单药、DDP单药、MET配伍DDP对卵巢癌细胞株SKOV3、A2780、SKOV3-GFP、SKOV3-GFP/DDP的抑制作用,比较不同葡萄糖浓度对卵巢癌细胞株的抑制作用,运用compusyn软件通过联合指数（CI）的大小判断MET和DDP作用的相互关系。结果:低葡萄糖培养液提高MET对卵巢癌细胞SKOV3、A2780、SKOV3-GFP、SKOV3-GFP/DDP增殖的抑制（P<0.001）,同时增强MET配伍DDP杀伤SKOV3、A2780、SKOV3-GFP/DDP的作用（P<0.05）,根据使用软件compusyn根据CI的大小判断出,在低葡萄糖培养条件下,MET和DDP能更好的发挥协同作用,高糖培养条件可能造成MET拮抗DDP。结论:低葡萄糖培养条件有助于MET提高DDP杀伤卵巢癌细胞作用,而高糖培养抑制MET增效DDP。第二部分二甲双胍增敏顺铂抗卵巢癌相关miRNA及其下游调控通路鉴定目的:鉴定MET增敏DDP抑制卵巢癌细胞的相关miRNA,及检测可能参与MET增敏DDP调控通路。方法:实时荧光定量聚合酶扩增法（QRT-PCR）比较不同葡萄糖浓度下,单药MET、DDP和MET配伍DDP对相关miRNA表达量的影响,通过生物信息学分析相关miRNA可能参与调控的蛋白通路,预测MET增敏DDP的相关通路,Western Blot（WB）验证该通路节点蛋白的变化。结果:QRT-PCR结果显示,低葡萄糖浓度培养条件下,促进MET配伍DDP下调卵巢癌细胞株SKOV3、A2780、SKOV3-GFP/DDP中miR-33b,miR-214、miR-503和miR-214的相对表达量（P<0.05）,而在SKOV3-GFP细胞中,相关miRNA的相对表达量上升。生物信息学分析结果表明MET可能通过抑制miR-214介导的TGFβ-Wnt-上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）循环反馈网络,抑制卵巢癌细胞的铂类耐药,WB结果显示相对于单药MET和DDP,MET配伍DDP处理后能激活AMPK通路,抑制m TOR、TGF-beta、WNT/β-Catenin蛋白通路。结论:MET增敏DDP杀伤卵巢癌细胞株的作用可能是通过下调miR-33b,miR-214、miR-503和miR-129的相对表达量实现的,而低葡萄糖培养条件miRNA相对表达量下降更为明显;MET参与调控miR-214可能靶向的蛋白通路;MET能够激活AMPK和抑制TGFβ/Wnt/m TOR信号通路进而逆转顺铂耐药。第三部分探究miR-214模拟物＆抑制剂对二甲双胍增敏顺铂抗卵巢癌特性及下游调控通路影响目的:探讨瞬时转染miR-214模拟物和抑制剂对MET增敏DDP抗卵巢癌相关调控通路的影响。方法:细胞株SKOV3瞬时转染miR-214模拟物和抑制物,瞬时转染采用QRT-PCR方法验证转染后miR-214表达量,Western Blot比较转染miR-214模拟物或抑制剂前后,MET增敏DDP对Wnt/β-catenin信号通路的影响。结果:QRT-PCR结果表明miR-214抑制物降低miR-214的相对表达量,miR-214模拟物增加miR-214的相对表达量,证明瞬转成功,与空载组和空白组相比,miR-214模拟物组在MET配伍DDP后Wnt/β-catenin信号通路Wnt1、P-β-catenin和β-catenin蛋白表达增强,转染miR-214抑制物可进一步抑制MET抑制的Wnt/β-catenin通路。结论:MET逆转miR-214靶向的Wnt/β-catenin通路导致的卵巢癌顺铂耐药。
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