【摘 要】
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研究背景:胃癌是世界上第五大常见的癌症,也是引发癌症死亡的第四大主因。中国是胃癌高发国家之一。目前,胃癌的治疗通常以手术切除或化学治疗为主,但许多胃癌患者被发现时已进入晚期,失去手术切除的机会。ROS及其产物是癌细胞信号通路的重要组成部分,在杀伤癌细胞的过程中发挥关键作用。抑制Nrf2途径能够显著增强各类型死亡诱导剂对多种癌细胞的杀伤作用。紫草素通过诱导程序性坏死或凋亡抑制多种肿瘤细胞的增殖,但其
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研究背景:胃癌是世界上第五大常见的癌症,也是引发癌症死亡的第四大主因。中国是胃癌高发国家之一。目前,胃癌的治疗通常以手术切除或化学治疗为主,但许多胃癌患者被发现时已进入晚期,失去手术切除的机会。ROS及其产物是癌细胞信号通路的重要组成部分,在杀伤癌细胞的过程中发挥关键作用。抑制Nrf2途径能够显著增强各类型死亡诱导剂对多种癌细胞的杀伤作用。紫草素通过诱导程序性坏死或凋亡抑制多种肿瘤细胞的增殖,但其选择性及靶向性较差限制其临床应用;Erastin作为一种铁死亡诱导剂在各种类型的癌症中显示出极具前景的治疗作用。两者虽均能发挥抗癌作用,但两者之间在胃癌中的联系尚不明确。研究目的:因此本课题以胃癌细胞为研究对象,基于ROS/Nrf2途径探讨协同紫草素和Erastin抑制胃癌细胞增殖的分子作用机制。研究方法:首先使用MTT和克隆形成实验检测紫草素和Erastin协同使用对胃癌细胞增殖的影响;随后通过免疫荧光法、蛋白免疫印迹、药理性抑制剂干预、流式实验确定基于ROS/Nrf2途径紫草素和Erastin协同促进胃癌细胞死亡的分子作用机制。研究结果:1.紫草素和Erastin协同抑制胃癌细胞增殖,且抑制细胞增殖的方式为凋亡,并非程序性坏死和铁死亡;2.紫草素和Erastin协同诱导胃癌细胞发生自噬,使用抑制剂抑制自噬能够进一步促进两者协同诱导的胃癌细胞凋亡;3.紫草素和Erastin协同降低胃癌细胞线粒体膜电位及促进ROS的累积;抑制ROS的产生几乎完全逆转紫草素和Erastin诱导的胃癌细胞凋亡和自噬;4.紫草素和Erastin协同抑制Nrf2途径的激活;使用抑制剂抑制Nrf2,进一步促进两者协同诱导的胃癌细胞凋亡。研究结论:紫草素和Erastin协同促进胃癌细胞内ROS累积,从而诱导胃癌细胞发生凋亡和自噬,最终抑制胃癌细胞的增殖。抑制ROS几乎完全逆转胃癌细胞的凋亡和自噬。通常ROS的过度累积会引起Nrf2途径的激活,但在本课题中,紫草素和Erastin协同抑制了 Nrf2途径的激活,且抑制Nrf2能够进一步促进紫草素和Erastin协同诱导的胃癌细胞凋亡。
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